Понимание патогенеза туберкулеза, развивающегося на фоне ВИЧ-инфекции, оказывает огромное влияние на подходы к лечению и оценкам прогноза течения сочетанной патологии. Детализация механизмов и процессов на разных уровнях организма, происходящих при развитии туберкулеза в условиях ВИЧ-обусловленной иммуносупрессии, имеет важнейшее значение в понимании особенностей клинической картины, течении заболевания. Знание особенностей патогенеза и патологической анатомии туберкулеза, ВИЧ-инфекции и оппортунистических заболеваний имеет огромное значение в вопросах диагностики, дифференциальной диагностики туберкулеза с другими заболеваниями у лиц, живущих с ВИЧ-инфекцией.
Из всех существующих факторов, повышающих риск развития туберкулеза, ВИЧ-инфекция является максимально мощным. Риск развития активного туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции в несколько десятков раз повышает вероятность по сравнению с не инфицированными ВИЧ людьми. Известно, что в течение всей жизни риск заболеть туберкулезом у человека без ВИЧ-инфекции составляет 10–15%, тогда как вероятность развития туберкулеза у больного ВИЧ-инфекцией оценивается в 10–15% ежегодно. Таким образом, кумулятивный риск развития туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции составляет 60–70%.
Традиционно считается, что риски туберкулеза реализуются в первую очередь на поздних стадиях ВИЧ-инфекции: чем выше степень иммуносупрессии, тем выше вероятность развития активного туберкулеза. Так, на стадии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) риск развития туберкулеза в 170 раз выше, чем у человека без ВИЧ-инфекции. При этом суммарный риск развития туберкулеза у лиц с ВИЧ-инфекцией более чем в 100 раз выше, чем в общей популяции населения. Работами многих исследователей показано, что риск развития туберкулеза значительно повышается уже в первый год после заражения ВИЧ. Несмотря на то что количество Т-лимфоцитов в этот период сохраняется на относительно высоком уровне, функциональная активность Т-лимфоцитов уже на ранней стадии ВИЧ-инфекции может снижаться. В результате не может развиться адекватный иммунный ответ на заражение или активизацию латентной микобактериальной инфекции, что приводит к развитию активного туберкулеза.
Каким же образом два совершенно разных патогена, с одной стороны вирус, а с другой — микобактерия, могут так влиять друг на друга? До настоящего времени не имеется научных фактов, указывающих на прямое взаимодействие вируса и микобактерии. При этом на уровне организма отмечаются существенные изменения как в течении ВИЧ-инфекции, так и туберкулеза при сочетанном поражении.
Первое, о чем необходимо сказать, — это влияние туберкулеза на течение ВИЧ-инфекции.
Рядом исследователей отмечено, что скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции у больных с активным туберкулезом в несколько раз выше, чем у лиц без иммунодефицита. Дело в том, что в зонах активного туберкулезного воспаления уровень репликации вируса иммунодефицита человека в несколько десятков раз выше, чем в не пораженных туберкулезом тканях.
Данный факт определяет скорость прогрессии ВИЧ-инфекции: чем больше объем поражения туберкулезом органов и тканей, тем быстрее происходит репликация вируса. В результате более высокими темпами происходит увеличение пула зараженных вирусом CD4-лимфоцитов, что в результате приводит к более быстрому прогрессированию ВИЧ-инфекции.
Естественное течение ВИЧ-инфекции составляет 10–12 лет, у больного же с активным туберкулезом оно может сокращаться до 7–8 лет. Помимо этого, отмечено, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией, эффективно пролеченных от туберкулеза, скорость репликации вируса продолжает оставаться на высоком уровне.
В результате после перенесенного и даже успешно пролеченного туберкулеза прогрессирование ВИЧ-инфекции происходит быстрее.
Вторым наиболее важным вопросом является влияние вируса иммунодефицита человека на течение туберкулеза. Вопросы патофизиологии и патологической анатомии туберкулезного воспаления, развивающегося в условиях ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии, целесообразно рассматривать, поднимаясь от клеточного к тканевому, а далее к органному и орган-
измененному уровням.
Рассмотрим первый, клеточный уровень патогенеза.
Известно, что противотуберкулезный иммунитет реализуется в виде реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Структурной морфологической единицей туберкулезного воспаления является гранулема, состоящая из макрофагов, лимфоцитов, и их производных — эпителиоидных клеток и клеток Лангханса.
Важнейшим структурным компонентом гранулемы являются Т-лимфоциты, в первую очередь CD4-лимфоциты. С точки зрения патогенеза ВИЧ-ассоциированного туберкулеза данный факт является максимально важным, поскольку CD4-лимфоциты являются основной мишенью вируса иммунодефицита человека, и по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции количество их уменьшается. В результате в ответ на внедрение или эндогенную активизацию микобактерий туберкулеза у пациента со сниженным количеством CD4-лимфоцитов не могут развиться реакции гиперчувствительности замедленного типа. За счет отсутствия CD4-лимфоцитов не формируется классическая туберкулезная гранулема, способствующая отграничению инфекции.
Однако необходимо отметить, что термин «иммунодефицит» является устоявшимся, но не совсем верным по отношению к ВИЧ-инфекции. При прогрессировании ВИЧ-инфекции развивается дефицит только одного из компонентов клеточного иммунитета — CD4-лимфоцитов. Остальные звенья иммунитета, как клеточного, так и гуморального, находятся в условиях гиперактивации.
Измененное соотношение внутри звеньев иммунитета приводит к изменению патогенеза заболевания в целом. В популяции Т-лимфоцитов выделяют 2 типа клеток: Т-лимфоциты 1-го типа (Th1), запускающие механизмы клеточного иммунного ответа по типу ГЗТ с формированием гранулем, и Т-лимфоциты 2-го типа (Th2), активирующие В-лимфоциты и реакции гуморального ответа. ВИЧ поражает только узкоспециализированный пул Th1-лимфоцитов (CD4-лимфоциты), не затрагивая Th2-лимфоциты и другие элементы клеточного иммунитета и не влияя на реакции гуморального иммунного ответа. В результате происходит переключение иммунных реакций с преимущественно клеточных, продуктивных на гуморальные. Увеличение пула Th2-лимфоцитов приводит к активизации В-лимфоцитов, а также повышению продукции провоспалительных цитокинов: фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6), которые влияют на интенсивность и проявления воспалительных реакций (табл. 1). Их уровень повышается пропорционально степени иммуносупрессии. Чем более значимо снижено количество CD4-лимфоцитов, тем более высокие уровни провоспалительных цитокинов наблюдаются в крови.