Противоопухолевые средства задерживают развитие солидных опухолей и гемобластозов. Их применяют наряду с хирургической операцией и радиоактивным облучением для уничтожения опухолевых клеток и предотвращения их метастазирования или как альтернативу при невозможности хирургического лечения и радиотерапии. Противоопухолевые средства воздействуют на клетки в определенных фазах клеточного цикла (табл. 83.1).
Таблица 83.1. Фазы клеточного цикла
| |
G0 (от англ. gap - промежуток) | |
| Синтез мРНК, белков, компонентов ДНК |
S (от англ. synthesis - синтез) | Репликация ДНК, удвоение центриолей |
| |
M (от англ. mitosis - митоз) | |
К противоопухолевым средствам помимо клеток опухолей чувствительны быстро пролиферирующие клетки костного мозга, органов иммунитета, половых органов, эпителий слизистых оболочек и кожи, поэтому химиотерапия опухолей может сопровождаться угнетением кроветворения, бесплодием, стоматитом, диспепсическими расстройствами, иммунодепрессией и инфекционными осложнениями. Противоопухолевые средства оказывают мутагенное, эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие. Противопоказаны при беременности и грудном вскармливании.
Менее токсичны таргетные средства, селективно повреждающие опухолевые клетки (препараты моноклональных антител, ингибиторы протеинкиназы).
Клетки опухолей могут приобретать резистентность к химиотерапии. Ее универсальные механизмы - активация синтеза гликопротеина Р, удаляющего противоопухолевые средства из клеток, нарушение их транспорта в клетки и ускорение метаболической инактивации.
алкилирующие соединения
Первое алкилирующее средство эмбихин было создано в 1946 г. на основе боевого отравляющего вещества иприта (горчичный газ).
Таблица 83.2. Алкилирующие противоопухолевые средства
Противоопухолевые средства | | | | |
Производные хлорэтиламина |
| Фосфорамидный азотистый иприт, акролеин | Лейкозы, неходжскинская лимфома, множественная миелома, рак молочной железы, яичника, нейробласто-ма, ретинобластома | Внутрь, внутримышечно, внутривенно | Лейкопения, тромбоцитопения, хроническая сердечная недостаточность, фиброз легких, тошнота, рвота, стоматит, алопеция, гиперпигментация кожи, асептический геморрагический уретрит и цистит, аменорея, олигоспермия, фиброз яичника и семенников |
| | Полицитемия, множественная миело-ма, рак яичников | | Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, тошнота, рвота, стоматит, диарея, алопеция |
Локализованная злокачественная меланома и саркома мягких тканей конечностей, множественная мие-лома, рак яичника, нейробластома у детей | Внутривенно, внутриартери- ально |
| | Лимфолейкоз, лимфомы, лимфогранулематоз | | Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, судороги, тошнота, рвота |
Производные нитрозомочевины |
Арабинопиранозилметил нитрозомочевина | | Злокачественная меланома кожи | | Лейкопения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, стоматит, печеночная и почечная недостаточность |
| | Лимфомы, лимфогранулематоз, множественная миелома, злокачественные опухоли головы и шеи, злокачественная меланома | | Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нарушение зрения, снижение артериального давления, тахикардия, фиброз легких, диспепсия, почечная недостаточность |
| Изоцианат, оксиметилдиазо- ний | Лимфогранулематоз, множественная миелома, рак легкого, почки, желудка, кишечника, опухоли головного мозга, злокачественная меланома | | Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, дезориентация,атаксия, диспепсия,почечная недостаточность |
|
| Свободная и связанная с органическими соединениями платина | Рак легкого, яичника, шейки матки, семенников, мочевого пузыря, головы и шеи | | Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, периферическая невропатия, нарушение зрения и слуха, кашель, одышка, анорек-сия, тошнота, рвота, диарея, алопеция, нефротоксичность |
| | |
|
| | Лимфогранулематоз, злокачественная меланома, саркома мягких тканей (кроме саркомы Капоши) | | Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, спутанность сознания, парестезия, судороги, тошнота, рвота, стоматит, диарея, алопеция, бесплодие |
Активные электрофильные метаболиты алкилирующих средств устанавливают ковалентную связь с нуклеофильными группами пуриновых и пирими-диновых оснований ДНК. Наиболее чувствителен к повреждению азот в положении 7 гуанина, алкилируются также имидазол, аминогруппа, гидроксил, карбоксил, тиоловая группа. Алкилированный гуанин связывает некомплементарный тимин вместо цитозина. Активные метаболиты препаратов платины ковалентно соединяют остатки гуанина в одной цепочке ДНК и встраиваются между гуанином и аденином соседних цепочек.