Часть II. ОСНОВЫ БИОХИМИЧЕСКОЙ ТОКСИКОЛОГИИ

Ключевые моменты

• Механизмы формирования токсических эффектов.
• Типы взаимодействий в системе «токсикант–рецептор».
• Физико-химические характеристики токсиканта и биологической среды, влияющие на механизмы токсичности:
  • константы кислотной ионизации (рК_а) ксенобиотика, рН-диа­граммы, диаграммы «рН–растворимость»;
  • окислительно-восстановительные потенциалы (Е), диаграммы «рН–потенциал» для биосред и токсикантов;
  • способность ксенобиотиков к комплексообразованию;
  • количественные корреляции «структура–токсичность», топологические индексы.

Токсикодинамика (токсикант + сила, мощь) — раздел биохимической токсикологии, изучающий процессы с участием ксенобиотика при формировании токсического эффекта в организме на молекулярном и субмолекулярном, клеточном и субклеточном, органном, тканевом уровнях.

Механизмы формирования токсических эффектов могут быть описаны в рамках II начала термодинамики и следующего из него закона действующих масс для химического равновесия. Для характеристики токсичности в первую очередь необходимо оценить изменения энергии Гиббса (∆G) и константы равновесия (K) процессов, позволяющих прогнозировать направление химических процессов с участием токсиканта (рис. 6.1).

Типы взаимодействий в системе «токсикант—рецептор»

Стадии формирования токсического эффекта

Механизмы формирования токсического эффекта включают доставку ксенобиотика к эндогенным молекулам-мишеням и взаимодействие с ними. Результат такого взаимодействия — изменение свойств эндогенных, биологически активных соединений, нарушение структуры и функционирования клеток. Одновременно инициируются восстановительные механизмы на молекулярном, субклеточном, клеточном и тканевом (органном) уровнях. Таким образом, формирование токсического эффекта включает 4 стадии:

Рис. 6.1. Физико-химические свойства ксенобиотика и биосреды, обусловливающие токсические эффекты

• доставку токсиканта к органу-мишени;
• взаимодействие токсиканта с эндогенными молекулами-мишенями и другими рецепторами токсичности;
• инициирование нарушений в структуре и/или функционировании клеток;
• детоксикационные процессы на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях.

Роль токсиканта могут играть как исходное химическое соединение, поступившее в организм, так и его метаболиты. Биотрансформация с образованием токсичных продуктов называется метаболической активацией, или летальным синтезом. Биотрансформация, сопровождаемая снижением активности и количества токсиканта в организме, называется детоксикацией.

Практически все эндогенные химические соединения — потенциальные мишени для токсикантов. Роль мишени токсического воздействия могут играть макромолекулы, находящиеся на поверхности или внутри отдельных типов клеток: нуклеиновые кислоты (особенно ДНК), белки и рецепторы клеточных мембран. При метаболической активации (летальном синтезе) мишенью для токсичного метаболита часто становится фермент, ответственный за его образование.

Таким образом, на молекулярном уровне токсичность определяется как химическое взаимодействие между молекулой-мишенью (рецептором) и молекулой ксенобиотика (лигандом). Серия вторичных биохимических процессов, происходящих вслед за этим, приводит к дисфункции или повреждению систем на различных уровнях биологической организации (молекулы-мишени, клеточные органеллы, клетки, ткани и органы, организм в целом).

Однако взаимодействие ксенобиотика с мишенью не всегда сопровождается токсическим эффектом. Например, ковалентное присоединение иона металла к металлотионеинам представляет собой способ естественной детоксикации, а не проявление токсичности (рис. 6.2). Детоксикация происходит при внутриклеточном алкилировании с образованием менее реакционно-способных липофильных соединений [М(Alk)^z–n] или при восстановлении катионов M^z+ до элементной формы металла (М⁰):

Рис. 6.2. Механизмы взаимодействия соединений ртути с клеточными структурами: a — связывание с рецепторами мембраны; б — восстановление и/или метилирование с образованием летучих и липофильных соединений; в — комплексообразование с металлотионеином (МТ); г — выведение ионов металла через ионные каналы

M^z+ + zē → М⁰.

В то же время накопление токсиканта в органе или ткани необязательно свидетельствует о присутствии там молекул-мишеней. Например, более 90% введенных сердечных гликозидов накапливается в надпочечниках, а мишенью токсичности является миокард, где их содержание незначительно.

Взаимодействие химических соединений с рецепторами токсичности

Взаимодействие токсиканта с молекулярными мишенями происходит по лигандно-рецепторному механизму. Впервые термин «рецептор» ввел Пауль Эрлих (1900) в работах по иммунохимии. Рецептор токсичности — химически активная группировка, взаимодействующая с молекулой ксенобиотика и в норме участвующая в метаболизме клетки.

Например, химическими рецепторами для соединений мышьяка (III) и ртути (II) служат тиоловые (сульфгидрильные) группы (–SН):

HO–As = O + 2RSH → (RS)₂As — OH + H₂O;

Hg²⁺ + 2RSH → (RS)₂Hg + 2Н⁺.

Подобные реакции трудно представить при отсутствии химической специфичности в системе «токсикант–рецептор». Действительно, размер иона Hg²⁺ порядка 100 пм, а размер (длина) клетки — в 10⁶ раз больше (≈100 мкм). Несмотря на различия в размерах, присутствие в клетке рецепторов токсичности обеспечивает специфическое присоединение ионов Hg²⁺ к тиоловым группам с образованием прочных ковалентных связей (см. рис. 6.2).