Клинические исследования (клинические испытания) — процесс изучения эффективности и безопасности лекарственных препаратов на людях, который регламентируется надлежащей клинической практикой (good clinical practice, GCP). GCP — это международный этический и научный стандарт качества для разработки, проведения, выполнения, мониторинга, аудита, регистрации, анализа и отчетности о клинических испытаниях. Он служит также для защиты прав, целостности и конфиденциальности субъектов исследования.
Основные положения надлежащей клинической практики вступили в силу в 1997 г. Их применение подкреплено зарубежными и национальными законодательными актами: Регламент Европейского парламента и Совета Европейского союза 536/2014 от 16.04.2014 о клинических испытаниях лекарственных средств, предназначенных для использования человеком; Директива Европейской комиссии 2005/28/ЕС от 08.04.2005 о принципах и подробных указаниях в отношении GCP исследуемых лекарственных средств для человека; Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»; приказ Минздрава России от 01.04.2016 № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» и др.
Принципы GCP
1. Клинические испытания должны проводиться в соответствии с этическими принципами, берущими свое начало в Хельсинкской декларации, которые согласуются с GCP и применимыми нормативными требованиями.
2. Испытание следует начинать и продолжать только в том случае, если ожидаемая польза для отдельного субъекта исследования и общества оправдывает предполагаемые риски и неудобства.
3. Права, безопасность и благополучие субъектов исследования имеют первостепенное значение и должны преобладать над интересами науки и общества.
4. Доступная доклиническая и клиническая информация об исследуемом продукте должна быть достаточной для проведения предлагаемого клинического исследования.
5. Клинические испытания должны быть научно обоснованы и описаны ясно и подробно в протоколе.
6. Испытание должно проводиться в соответствии с протоколом, который получил предварительное одобрение институционального наблюдательного совета или независимого комитета по этике.
7. Ответственность за оказание субъектам испытания медицинской помощи и принятие решений медицинского характера может взять на себя только квалифицированный врач.
8. От каждого субъекта до участия в клиническом исследовании должно быть получено добровольное информированное согласие.
9. Всю информацию о клинических испытаниях необходимо зарегистрировать, обработать и хранить таким образом, чтобы обеспечивать ее точное представление, интерпретацию и проверку.
10. Конфиденциальность записей, которые могут идентифицировать субъектов, должна быть защищена в соответствии с существующими нормативными требованиями.
11. Исследуемые препараты необходимо производить и хранить в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (good manufacturing practice, GMP). Их можно использовать только в соответствии с утвержденным протоколом.
12. Следует применять систему методик, обеспечивающих качество клинического испытания каждого его аспекта.
Клиническое исследование любого нового лекарственного препарата проводят в четыре этапа (фазы).
Фаза I представляет собой первое испытание на людях нового лекарственного препарата для принятия решения о его дальнейшей разработке или прекращении исследований. Задачи этой фазы:
- оценить переносимость и безопасность препарата при введении одной (нескольких доз);
- установить и описать фармакокинетику и фармакодинамику препарата при введении одной или нескольких доз;
- иногда оценить фармакологический эффект препарата;
- иногда оценить биоэквивалентность препарата.
Исследование обычно проводят на небольшой группе (до 100 человек), как правило, здоровых людей. В некоторых случаях, когда изучают потенциально токсичные препараты (например, противоопухолевые), такое исследование может сразу проводиться на больных людях с патологией, для лечения которой предназначен препарат.
Ранее преобладала точка зрения, что в I фазу стоит включать только молодых мужчин. В настоящее время принято считать, что к таким исследованиям могут допускаться и женщины детородного возраста при условии, что они прошли контрольный тест на беременность и надежно предохраняются от беременности оральными контрацептивами либо барьерными методами.
Исследования I фазы обычно проводят в одном центре (в отличие от многоцентровых исследований других фаз); они не рандомизированы, продолжительность их составляет несколько дней или недель.
Первоначально препарат проходит типовые испытания в разовой дозе. Подбор доз и путей введения базируется на изученных в доклинических исследованиях показателях фармакокинетики и фармакодинамики нового лекарственного вещества. В дальнейшем увеличивают дозу и вариации, что позволяет определить безопасный дозовый диапазон препарата, а также его дозозависимую переносимость. Длительность I фазы составляет примерно год.
Фармакокинетические исследования I фазы особенно важны для оценки клиренса препарата и прогнозирования возможной кумуляции его или метаболитов, а также потенциальных межлекарственных взаимодействий. На более поздних этапах могут проводиться специализированные исследования, например: установление фармакокинетических взаимодействий препарата с пищей, другими лекарственными средствами; выявление особенностей фармакокинетики у пациентов с нарушением элиминации (почечная или печеночная недостаточность), пожилых людей, детей, женщин и в этнических подгруппах. Несмотря на то что такие исследования могут продолжаться, когда уже идут исследования II фазы и даже IIIа фазы, они относятся к исследованиям I фазы.
В исследованиях I фазы обычно не изучают фармакологическую активность или потенциальную терапевтическую эффективность препарата, такие исследования проводят на более поздних стадиях. Однако иногда в рамках этой фазы они могут быть оценены в качестве вторичной цели, если активность или эффективность препарата можно легко определить даже при очень короткой продолжительности воздействия.
Примерно 70% препаратов, вошедших в фазу клинических исследований, после завершения исследования I фазы переходят во II фазу.