Лизосомы - специализированные клеточные органел-лы, содержащие более 50 ферментов из группы кислых гидролаз. Основная функция лизосом - внутриклеточное расщепление и утилизация различных макромолекул: сфинголипидов, гликозаминогликанов, нейрональных липофусцинов и др., то есть они играют роль своеобразного пищеварительного тракта клетки. Отсутствие либо резкое снижение активности того или иного фермента лизосом ведет к аномальному накоплению в них соответствующих субстратов (часто употребляемый термин - «лизосомные болезни накопления»). Сейчас, однако, предлагают обозначение «болезни патологии лизосом», поскольку патогенез не сводится к накоплению. Многие лизосомные болезни характеризуются многосистемным поражением, при большинстве ведущим является поражение нервной системы.
2.1. Метахроматическая лейкодистрофия
Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД; OMIM 250100) - аутосомно-рецессивная лизосомная болезнь из группы нейролипидозов. Первичный биохимический дефект - недостаточность арилсульфатазы A (ARSA), обусловленная мутациями одноименного гена. Арисуль-фатаза А участвует в катаболизме сульфатидов, при ее дефиците сульфатиды накапливаются в тканях, в том числе в олигодендроцитах и шванновских клетках, что ведет к демиелинизации ЦНС и периферических нервов.
Ген ARSA идентифицирован в 1991 г., описано более 200 мутаций (HGMD).
Частота МЛД около 1:100 тыс. человек. Болезнь широко варьирует по возрасту начала. «Классическими» формами являются поздняя младенческая (начало до года) и детская (от 1 года до 3-4 лет); к ним примыкает более редкая ранняя ювенильная (начало в 4-6 лет).
Мы рассмотрим позднюю МЛД, которая составляет около 20% случаев (Sedel et al., 2008) и подразделяется на позднюю ювенильную, манифестирующую, по градации разных авторов, до 16 или до 20 лет, и взрослую. Что касается верхней возрастной границы взрослой МЛД, известны случаи с началом даже на 6-7-м десятилетиях. В целом тяжесть и темпы течения обратно пропорциональны возрасту начала, но качественные клинические различия между поздней ювенильной и взрослой формами, как и возрастная граница между ними, достаточно условны. При обеих формах начальными и преобладающими чаще являются психические расстройства: изменения поведения, снижение успеваемости, памяти, обеднение речи. Типичны психотические явления, постепенно развивается деменция. Многие больные длительно наблюдаются с диагнозом шизофрении или маниакально-депрессивного психоза. Особенно это относится к МЛД взрослых. Так, у всех 9 больных, обследованных Shapiro и соавт. (1994), вначале диагностировали психическое заболевание, несмотря на отсутствие некоторых важных симптомов шизофрении и других эндогенных психозов; авторы отмечают особенности деменции при поздней МЛД, обусловленные сочетанным поражением белого вещества и лобных долей. Порой лишь данные нейровизуализации заставляют пересмотреть диагноз. Деменция может не сопровождаться психотическими явлениями, как, например, у 48-летнего больного с прогрессирующими личностными и мнестическими расстройствами в течение 2 лет (Stoeck et al., 2016). Из неврологических симптомов типичны медленно прогрессирующий спастический тетрапарез, расстройства тазовых функций (недержание мочи, реже - кала); возможны атаксия, АЗН, бульбарные симптомы, экстрапирамидные расстройства - хорея, прогрессирующая торсионная дистония. Поскольку демиелинизация затрагивает и периферические нервы, характерна демиелинизирующая полинейропатия. В отличие от ранней МЛД, при поздних формах клинических признаков полинейропатии может не быть, а в некоторых случаях она не выявляется и при ЭНМГ (Cengiz et al., 2002; Gallo et al., 2004; Marcao et al., 2005). Вместе с тем описан фенотип изолированной полинейропатии (Felice et al., 2000; Comabella et al., 2001; Coulter-Mackie et al., 2002),