Процедуры разработки целевых показателей терапии предусмотрены как при соматических, так и при психических нарушениях. Этот подход имеет важное практическое значение, так как унификация целевых показателей терапии позволяет проводить сравнение различных терапевтических подходов и способствует разработке обоснованных с точки зрения доказательной медицины алгоритмов лечения и стандартизации методов терапии. При острых заболеваниях (например, остром бронхите) целевые показатели терапии ориентированы на излечение, но такой подход оказывается практически неприменим при заболеваниях, которые по своей природе являются хроническими или хронически рецидивирующими. В этих случаях целью терапии может быть ремиссия — восстановление. Учитывая, что ремиссия является основной целью терапевтического воздействия при хронических заболеваниях, основные целевые показатели терапии должны быть строго определены. В соматической медицине такой подход широко применяется. При эндокринологической патологии разработаны целевые показатели уровня гормонов в крови при проведении гормонозаместительной терапии. При таком хроническом заболевании, как ревматоидный артрит, целевые показатели терапии, соответствующие состоянию ремиссии, характеризуются субъективной оценкой своего состояния пациентом (отсутствие утомляемости, незначительная утренняя скованность, слабая выраженность болей в суставах), объективными показателями (отсутствие отеков мягких тканей) и лабораторными показателями (нормальный показатель скорости оседания эритроцитов).
При психических расстройствах, в частности при депрессивном расстройстве, концептуализация целевых показателей терапии представляет существенную проблему. Понятно утверждение Keller (2003), что идеально для определения ремиссии использовать биологические показатели, которые отражали бы патофизиологическую природу депрессии. Вместе с тем, несмотря на большой пласт научных работ в этом направлении, биологические маркеры ремиссии при депрессивных состояниях не выявлены. Учитывая отсутствие биологических тестов, внимание исследователей сосредоточено на феноменологических целевых показателях.
Оценка эффективности терапии депрессии на основании
психометрических шкал
Разработка психометрических шкал для оценки депрессии тесно связана с появлением антидепрессантов. Но, несмотря на использование валидизированных рейтинговых шкал, в ранних исследованиях антидепрессантов были получены весьма противоречивые результаты об их сравнительной эффективности. Это связано с отсутствием единых принципов оценки результатов и единого подхода к оценке таких показателей, как ответ на терапию и ремиссия. Термин «ответ на терапию», в частности, использовался как мера оценки эффективности в клинических исследованиях большинства новых фармакологических препаратов. Кроме этого, в клинических исследованиях применялись различные версии шкалы депрессии Гамильтона, что приводило к невозможности сопоставления результатов.
Признавая потребность в достижении консенсуса в использовании психометрических шкал и методов их оценки, в 1988 г. фонд MacArthur создает рабочую группу, которая предложила следующий подход: инструменты, используемые для оценки тяжести симптомов, должны быть валидными, давать воспроизводимые результаты, легко заполняться и иметь значение в отношении дальнейшего прогноза заболевания. Были определены также основные показатели, на основании которых оценивалась результативность терапии. К ним относятся «ответ на терапию», или «респонс»; отсутствие «ответа на терапию», или «нонреспонс»; и «ремиссия».
Ответ на терапию (респонс)
Согласно современным концепциям, респонс (ответ на терапию) рассматривают как редукцию суммарного рейтинга более чем на 50% по используемым для оценки выраженности депрессии психометрическим шкалам. Наиболее часто в клинических исследованиях используются следующие шкалы: HDRS (Hamilton, 1960, 1967), MADRS (Montgomery S. and Åsberg M., 1979). С этой точки зрения отдельно можно рассматривать шкалу общего клинического впечатления (CGI) (Guy W., 1976), согласно которой респонс оценивается не как процент редукции к окончанию терапии, а как регистрация к окончанию терапии «выраженного улучшения» или «очень выраженного улучшения» по этой шкале. Преимуществом этой шкалы является то, что она может быть использована в клинической практике и в ней оценивается общее клиническое впечатление, включающее все болезненные проявления, но в ней отсутствуют точные описания и «симптомы-якоря», которые делают понятными оценку для других специалистов.
Оценка показателя «ответ на терапию» представляет собой обязательный компонент практически всех клинических исследований, нацеленных на изучение антидепрессивной активности различных терапевтических подходов. Большой опыт применения этого показателя дал возможность критической оценки его целесообразности.
В первую очередь это связано с тем, что критерию «ответ на терапию» соответствует большая группа пациентов, существенно различающихся по выраженности остаточной симптоматики и социальному функционированию. Регистрация в клиническом состоянии депрессивной симптоматики, по уровню соответствующей депрессивному расстройству, корректна при суммарной оценке по HDRS-17 более 15 баллов. Наивысший возможный показатель по этой шкале соответствует 56 баллам. Таким образом, пациенты, соответствующие критериям «ответ на терапию», находятся в широком диапазоне от 8 до 28 баллов. Такой разброс включает как пациентов, близких к ремиссионному состоянию, так и пациентов, уровень депрессии у которых расценивается как выраженный.
Несмотря на дискутабельность рациональности использования показателя «ответ на терапию», такая оценка оказалась полезной при изучении терапевтически резистентных депрессий. Показатель «ответ на терапию» можно рассматривать как первичные изменения, на которые можно ориентироваться для прогноза результативности терапии. Имеются данные, свидетельствующие, что 50% редукция наступает на 3–4 нед раньше, чем ремиссия. Кроме того, у пациентов, не достигших уменьшения тяжести симптоматики хотя бы на 30% в течение 4 нед лечения, вероятность реакции на лечение после 8 нед составляет лишь 12–27%.
Отсутствие ответа на терапию (нонреспонс)
Критерии оценки отсутствия ответа на терапию (нонреспонс) являются важным показателем для клинических исследований. Обзор многочисленных клинических исследований антидепрессантов, проведенных за последнее десятилетие, показывает, что существует как минимум три подхода для дефиниции.
- Отсутствие частичного ответа на терапию, то есть снижение суммарного рейтинга по психометрическим шкалам <25%.
- Отсутствие ответа на терапию, то есть снижение суммарного рейтинга по психометрическим шкалам <50%.
- Отсутствие данных, свидетельствующих о достижении ремиссии (например, финальный балл HDRS-17 ≤7).
Каждый из этих подходов имеет свои достоинства и недостатки. Так, при использовании первого подхода в группу нонреспондеров включаются только пациенты, у которых отсутствовал положительный результат от терапии. Это достаточно узкая и гомогенная группа, у которой сохраняется значимая депрессивная симптоматика. Выбор методов дальнейшей терапии для этой группы больных чаще всего — это замена антидепрессанта препаратом из другой группы. Использование двух других подходов целесообразно, так как они соответствуют основной цели терапии — максимальное восстановление пациентов. Но при их использовании группа нонреспондеров существенно расширяется.