13.1. Определение, оценочные функции, программы для молекулярного докинга
В настоящее время методы компьютерного молекулярного моделирования становятся неотъемлемой частью фундаментальных исследований, направленных на изучение молекулярных механизмов функционирования белков, а также и прикладных проектов, связанных с рациональным дизайном новых лекарственных соединений.
Молекулярный докинг - метод молекулярного моделирования, целью которого является поиск наиболее достоверной ориентации и кон-формации лиганда в центре связывания белка-мишени:
► позволяет предсказывать пространственную структуру комплекса «рецептор-лиганд» и свободную энергию его образования, исходя из данных о пространственной структуре рецептора, известной с разрешением в несколько ангстрем (например, полученной с помощью рентгеноструктурного анализа), и химической структуре лиганда;
► используется в процессе виртуального высокопроизводительного скрининга (сканирования) БД (Virtual high throughput screening - vHTS), который значительно снижает затраты проектов, направленных на поиск новых эффективных и селективных лигандов.
Алгоритм конформационного поиска
В классическом варианте молекулярного докинга задача алгоритма конформационного поиска сводится к перебору конформационного пространства комплекса за счет варьирования торсионных углов лиган-да и его перемещения как целого относительно неподвижной структуры белка-мишени. В настоящее время выделяют жесткий докинг (не учитывает конформационную подвижность как для белка, так и для ли-ганда) и гибкий докинг (учитывает конформационную подвижность
лиганда, но не учитывает конформационную подвижность молекулы рецептора). При этом одной из проблем остается конформационная подвижность белка-мишени, в большинстве случаев сопровождающая связывание лиганда. Диапазон подвижности может быть разным: начиная с небольшой «подстройки» боковых цепей и заканчивая масштабными доменными движениями.