8.1. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ
ЛИПОТОКСИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ
За последние годы проведен ряд исследований, доказывающих возможность и механизмы липотоксического поражения миокарда при ожирении, при котором изменяется как структура миокарда, так и его функциональное состояние (Асташкин Е.И., 2009; Ritchie R.H., 2009).
Липотоксическое поражение миокарда является результатом токсического метаболического сдвига, при котором происходит значительное потребление и окисление жирных кислот (ЖК) и снижение окисления глюкозы.
Токсическое действие жирных кислот. В норме основным энергетическим субстратом для сердца являются ЖК, которые обеспечивают до 70% энергетических затрат миокарда.
Источниками ЖК для сердца являются липолиз жировой ткани и гидролиз ТГ липопротеинов. В адипоцититах ТГ гидролизуются с образованием свободных ЖК плазмы крови при участии внутриклеточных ферментов гормон-чувствительной липазы и жировой триглицерид-липазы. Гидролиз ТГ с последующим поступлением ЖК в КМЦ опосредуется эндотелиальной липопротеинлипазой. Поступившие в КМЦ ЖК эстерифицируются коэнзимом А при участии фермента ацил-КоА синтетазы, а затем подвергаются β-окислению. Процессы окисления ЖК регулируются множеством факторов (Drosatos К., 2013)
В патологических ситуациях (ишемия миокарда, гипертрофия миокарда, сердечная недостаточность) предпочтительным субстратом энергетического метаболизма в сердце является глюкоза. Переключение метаболизма КМЦ на использование глюкозы для получения энергии в условиях гипоксии рассматривается как адаптивный процесс, поскольку
он сопровождается снижением потребления кислорода при образовании АТФ. Однако подавление окисления ЖК может приводить к развитию метаболических нарушений, неблагоприятных для функционирования КМЦ и сердца в целом. Это связано с избыточным накоплением так называемых токсичных липидов - ацил-коэнзима A, диацилглицерола и церамида, которые приводят к изменению инсулинового внутриклеточного сигнального каскада, стрессу эндоплазматического ретикулу-ма, активации протеинкиназы C, модуляции PPARs, высвобождению цитохрома С из митохондрий и, как следствие, запуску процессов апоптоза (Drosatos К., 2013; Augustus A.S. et al., 2006). Кроме того, у пациентов с ожирением наблюдается снижение уровня адипонектина, обладающего кардиопротективными, противовоспалительными, антиапоптозными и антиоксидантными свойствами, что может приводить к развитию липотоксичности и повреждению миокарда (рис. 8.1).