А.С. Аметов, М.А. Прудникова
Самым доступным, дешевым и эффективным препаратом выбора для лечения сахарного диабета 2 типа является метформин (1,1-диметилбигуанид). Сегодня это наиболее часто назначаемый сахароснижающий препарат в США и ряде европейских стран. В настоящее время метформин получают более чем 120 млн человек во всем мире. Данный препарат является единственным представителем группы бигуанидов, эффективность и безопасность которого подтверждена в многочисленных клинических исследованиях. Антигипергликемический и метаболический эффекты метформина известны более чем полвека, однако в последнее десятилетие внимание приковано к негликемическим эффектам этого препарата, включая кардиопротективное, гепатопротективное и противоопухолевое действие, которые и будут рассмотрены в данной главе.
9.1. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ МЕТФОРМИНА
Изучение клеточных и молекулярных механизмов действия метформина продолжается с 1950 г. Наибольшую активность метформин проявляет в гепатоцитах, что обусловлено взаимодействием с транспортером органического катиона-1 [1]. Благодаря этому эффекту накопление метформина в печени выше, чем в других тканях, и достигает >100 ммоль/кг в околопортальной зоне [2]. В настоящее время принято считать, что антигипергликемическое действие метформина обусловлено высокоспецифичным ингибированием комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи [3]. Одновременно с этим доказано, что плейотропные эффекты метформина обусловлены именно активацией АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) [4]. Активация АМФК приводит к переключению клетки из анаболического состояния в катаболическое путем закрытия синтетических путей потребления АТФ и восстановления энергетического баланса в клетке. Этот механизм регуляции включает в себя фосфорилирование АМФК ключевых ферментов метаболизма и факторов транскрипции/активаторов модуляции экспрессии генов. В результате подавляется синтез глюкозы, липидов и белков, а также клеточный рост, в то время как стимулируется окисление глюкозы и жирных кислот. Индуцированная приемом метформина активация АМФК вызывает