Заболевания печени как фактор риска развития нежелательных лекарственных реакций
Печень выполняет в организме ряд важных функций [Лазарева Д.Н. Действие лекарственных средств при патологических состояниях: 2-е изд., переработ. и доп. - М.: Медицина, 1990. - 288 с. Подымова С.Д. Болезни печени: руководство для врачей: 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1998. - 704 с.]:
- синтетическая (печень - единственное место синтеза альбуминов, фибриногена, протромбина, проконвертина и проакцелерина);
- детоксицирующая и клиренсная;
- депонирующая;
- внешнесекреторная (выделение жёлчи, присутствие которой в кишечнике - необходимое условие всасывания жиров и жирорастворимых соединений).
Нарушение этих функций может приводить к изменению фармакокинетики лекарственных препаратов. Снижение синтетической функции печени и гипоальбуминемия изменяют в тканях концентрацию препаратов, связывающихся с белками крови, поскольку лишь несвя-
занный препарат способен пройти через биологические мембраны. Известно, что снижение концентрации альбумина в сыворотке крови до 30 г/л (норма - 33-55 г/л) может привести к значительному повышению содержания свободной фракции фенитоина. Клинически значимое увеличение свободной фракции фуросемида происходит при снижении количества альбумина до 20 г/л [Сергеев П.В., ГаленкоЯрошевский П.А., Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии. - М.: РЦ «Фармединфо», 1996. - 384 с. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: 2-е изд. - М.: Универсум Паблишинг, 1997].
Расстройства детоксицирующей и клиренсной функций влияют на элиминацию лекарственных средств, подвергающихся печёночной экскреции. Эти препараты разделяют на поток-зависимые (характерны высокая степень экстракции гепатоцитами, зависимость скорости метаболизма от кровотока, выраженный эффект первого прохождения через печень и низкая биодоступность) и фермент-зависимые (печёночный клиренс зависит не от скорости кровотока, а от ёмкости ферментных систем; характерны маловыраженный эффект первого прохождения через печень и высокая биодоступность). Большинство лекарственных препаратов занимает промежуточное положение между этими крайними вариантами и обладает свойствами обеих групп. В целом при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств, подвергающихся в ней метаболизму, обычно уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения печёночного кровотока, экстракции их гепатоцитами и увеличения объёма распределения [Morgan D.J., McLean A.J., 1995; Сергеев П.В., ГаленкоЯрошевский П.А., Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии. - М.: РЦ «Фармединфо», 1996. - 384 с. Белоусов Ю.Б., Ханина Н.Ю. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени // Фарматека. - Гастроэнтерология. Гепатология - 2006. -№ 1 (116). - http://www.pharmateca.ru. Goodman A.