3.1 Консервативное лечение
Цель лечения – купирование активного воспаления на основе локального и системного применения лекарственных препаратов и достижение длительной, желательно нефармакологической ремиссии, сохранение зрительных функций.
Тактика лечения определяется локализацией и выраженностью воспалительного процесса в глазу, одно- или двусторонним процессом, наличием и риском развития осложнений увеита и снижения зрительных функций, наличием ассоциированной системной и синдромной патологии и сопутствующих заболеваний.
Лечение неинфекционного увеита осуществляется врачом-офтальмологом, при наличии ассоциированного системного или синдромного заболевания – в тесном контакте с профильными специалистами (врачом-ревматологом, врачом-дерматологом, врачом-неврологом, врачом-пульмонологом и др.).
Врач-офтальмолог проводит местную терапию, определяет показания к назначению и коррекции системного лечения, назначает при наличии соответствующего опыта системную иммуносупрессивную терапию (у пациентов с системными или синдромными заболеваниями - в контакте со специалистами соответствующего профиля), осуществляет контроль за развитием возможных локальных и системных осложнений терапии, проводит медикаментозное и хирургическое лечение постувеальных осложнений в случаях отсутствия системного заболевания.
Специалисты общего профиля, в соответствии с установленными этиологическими причинами, проводят терапию в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по лечению основного заболевания, осуществляют мониторинг соматического состояния пациентов и нежелательных явлений системной терапии.
В связи с относительной редкостью и вариабельностью клинического течения неинфекционных увеитов лекарственные препараты редко разрабатываются специально для лечения воспалительных заболеваний глаз. Большинство применяемых системно препаратов первоначально созданы для трансплантационной медицины, лечения ревматических заболеваний, псориаза и др., а в офтальмологии используются без зарегистрированных показаний (off-label). Назначение лекарственных средств (системно и местно), не зарегистрированных по показаниям "лечение неинфекционного увеита” проводится по решению врачебной комиссии медицинской организации при соблюдении мультидисциплинарного подхода к лечению.
Пациенты (родители пациентов) должны быть проинформированы о достоинствах и возможных побочных эффектах терапии.
Рекомендуется назначение глюкокортикостероидов для местного применения (S01BA Кортикостероиды) пациентам с активным неинфекционным увеитом с противовоспалительной целью [1, 2, 5, 6, 7, 9, 24, 64–82]
Комментарии: Инстилляции (дексаметазон 0,1%) назначаются при воспалительном процессе в переднем отрезке глаза. Кратность инстилляций варьирует в зависимости от выраженности воспаления: инстилляции 3–5 раз в день, до 2 раз в сутки.
Рекомендуется назначение субконъюнктивальных инъекций кортикостероидов пациентам с активным неинфекционным увеитом при тяжелом воспалении в переднем отрезке глаза с противовоспалительной целью [1, 2, 5, 6, 7, 9, 24, 64–82].
Комментарии: Симптомами тяжелого воспаления являются клетки во ВПК ≥ 2+, фибринозный экссудат, гипопион, синехиообразование, показаны субконъюнктивальные инъекции кортикостероидов (дексаметазон**). Инстилляции не обеспечивают терапевтической концентрации кортикостероидов в стекловидном теле в и заднем отрезке глаза, поэтому при активных срединных, задних и панувеитах, наличии макулярного отека или папиллита в качестве дополнительной местной терапии кортикостероиды (дексаметазон**, #бетаметазон, #триамцинолон) вводят в виде парабульбарных или субтеноновых инъекций [5, 65, 67, 68, 69].
#Бетаметазона дипропионат* в сочетании с динатрия фосфатом 1,0 мл или триамциналона гидрохлорид 1,0 мл вводится взрослым в субтеноново пространство № 1-2 через 14 дней до полного купирования воспаления [5].
#Триамцинолона гидрохлорид вводится в дозе 40 vu (1 мл) в субтеноновое пространство однократно, возможно повторное введение через 14 дней, применение триамцинолона противопоказано в возрасте до 18 лет. Курение отмечено как фактор, снижающий эффективность субтенонового применения триамцинолона. [69]
Кратность субконъюнктивальных инъекций определяется выраженностью воспаления и варьирует от ежедневных до 1-2 раз в неделю.
Кортикостероиды пролонгированного воздействия целесообразно вводить в виде пара- и ретробульбарных инъекций с интервалом 10-14 дней в количестве 3-5 инъекций.
При недостаточной эффективности периокулярных инъекций при срединных, задних и панувеитах особенно в случаях одностороннего или асимметричного поражения как альтернатива или при наличии противопоказаний к системной терапии, а также в дополнение к проводимой системной терапии показано интравитреальное введение лекарственного препарата - имплантата #дексаметазона**. Действие препарата достигает максимума к 1,5 - 2 месяцам после имплантации и остается значимым до 6 месяцев. При наличии показаний возможно повторное введение имплантата [1, 72-82].
2. Лечение проводят до полного купирования симптомов активного воспаления в переднем и заднем отрезке глаза. После достижении неактивного увеита периокулярные инъекции глюкокортикостероидов отменяют, а кратность инстилляций снижают постепенно (1 капля в 1-2 недели) под контролем биомикроскопии глаза, а также, по показаниям, ОКТ центральной зоны сетчатки и контрастных методов исследования (ФАГ, ИАГ). Желательна полная отмена глюкокортикостероидов, применяемых местно. При невозможности отмены снижение частоты местного применения глюкокортикостероидов следует осуществлять до достижения медикаментозной ремиссии [5, 65, 66].
3. Ведущими нежелательными эффектами местной глюкокортикостероидной терапии являются повышение ВГД и развитие / прогрессирование катаракты. [47, 48, 64, 67].
4. В процессе лечения глюкокортикостероидами необходим тщательный мониторинг возможных нежелательных явлений, к которым относятся: повышение ВГД, развитие или прогрессирование катаракты, редко - реактивация офтальмогерпеса, аллергические реакции (преимущественно на консерванты, содержащиеся в препаратах), при проведении периокулярных инъекций – перфорация глазного яблока, фиброз орбитальной клетчатки, повреждение зрительного нерва и экстраокулярных мышц, птоз верхнего века, косоглазие, при интравитреальном введении–повреждение хрусталика, гемофтальм, отслойка сетчатки, эндофтальмит. Кроме того, при длительном и интенсивном местном применении глюкокортикостероидов возможно развитие характерных для этой группы препаратов системных нежелательных явлений [24,62,64]. При повышении ВГД, индуцированном глюкокортикостероидами, их не следует сразу отменять, но необходимо снизить до минимальной эффективной дозы и добавить гипотензивную терапию. Развитие осложнений терапии увеита глюкокортикостероидами (повышение ВГД, катаракта) является одним из показаний к раннему назначению системной иммуносупрессивной терапии.
5. Противовоспалительная терапия не назначается при легком срединном увеите у взрослых, остром пигментном эпителиите сетчатки, первом эпизоде синдрома множественных быстро исчезающих белых пятен в связи благоприятным течением и при иридоциклите Фукса в виду неэффективности глюкокортикостероидов [8,41].
Рекомендуется назначение в виде глазных капель нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (#диклофенак** 0,1%, #индометацин 0,1%, #непафенак 0,1%, #бромфенак 0,09%) пациентам с неинфекционными увеитами в дополнение к глюкокортикостероидам для усиления противовоспалительного эффекта и купирования болевого синдрома [83- 85].
Комментарии: местная терапия НПВП не рекомендуется изолированно для лечения неинфекционного увеита в связи с их слабой противовоспалительной активностью.
Сведения о способе применения лекарственного препарата #диклофенак** 0,1%, дозе и длительности его приема: по 1-2 капли 4 раза/сут. Курс лечения может продолжаться от 1 до 2 недель [5, 85].
Сведения о способе применения лекарственного препарата #индометацин 0,1%, дозе и длительности его приема: по 1-2 капле 4 раза в сутки в зависимости от тяжести состояния. Курс лечения может продолжаться от 1 до 2 недель.
Сведения о способе применения лекарственного препарата #непафенак 0,1%, дозе и длительности его приема: инстилляции 0,1% раствора по 1 капле 3 раза в день в течение 1 месяца [5, 85].
Сведения о способе применения лекарственного препарата #бромфенак 0,09%, дозе и длительности его приема: инстилляции по 1 капле 2 раза в день от 1 до 2 недель.
Рекомендуется назначение лекарственных препаратов, обладающих мидриатическим действием (тропикамид**, #фенилэфрин**, атропин** (атропин противопоказан до 7 лет), при недостаточной эффективности инстилляций - субконьюнктивальных инъекциях (#фенилэфрин** - в возрасте старше 18 лет, атропин** - в возрасте старше 7 лет) пациентам с неинфекционными увеитами при риске или тенденции к формированию задних синехий для предотвращения их образования, развития зрачкового блока и повышения ВГД [5, 86-89].
Комментарии: Сведения о способе применения лекарственного препарата атропин**, дозе и длительности его приема: инстилляции 1% раствора пациентам старше 7 лет проводят по 1-2 капли 2 раза с интервалом 8-12 часов от 2 до 10 дней.
Сведения о способе применения лекарственного препарата #фенилэфрин**, дозе и длительности его приема: #фенилэфрин** применяется при иридоциклите для предотвращения развития и разрыва уже образовавшихся задних синехий и для снижения экссудации в переднюю камеру глаза в виде инстилляций по 1 капле 2-3 раза в сутки.
При недостаточной эффективности инстилляций глазных капель производят субконъюнктивальное введение смеси 0,2 мл 0,1% раствора адреналина и 0,1% раствора атропина, по возможности перилимбально в проекции зон наличия задних синехий.
Рекомендуется назначение местной и системной гипотензивной терапии пациентам с неинфекционными увеитами при повышении ВГД (глазной гипертензии), обусловленном пре- и/ или трабекулярной ретенцией оттоку внутриглазной жидкости с целью нормализации внутриглазного давления [47-48, 90-92].
Комментарии: местная терапия назначается в виде монотерапии, или, при недостаточной эффективности, – в виде комбинаций препаратов. Препаратами выбора являются ингибиторы карбоангидразы (бринзоламид 1%, дорзоламид**2%), бета-адреноблокаторы (тимолол**0,25%, 0,5%, #бетаксолол 0,5%), симпатомиметики для лечения глаукомы (бримонидин 0,15% ,0,2%); при отсутствии активности увеита возможно назначение аналогов простагландинов (латанопрост 0,005%, травопрост 0,004%, тафлупрост 0,0015%**). Травопрост, тафлупрост и бетаксолол не применяются в возрасте до 18 лет.
Парасимпатомиметики (пилокарпин**) не рекомендуются пациентам с активным увеитом в связи с риском усиления экссудации в переднюю камеру и образования задних синехий. Системная гипотензивная терапия ингибиторами карбоангидразы (#ацетазоламид) проводится при отсутствии нормализации ВГД на фоне максимального переносимого местного лечения, продолжительность не более 1-2месяцев.
Сведения о способе применения лекарственного препарата #бетаксолол 0,5%, дозе и длительности его приема: у пациентов старше 18 лет в дозе 250 мг в сутки 1-4 раза в день, продолжительность не более 1-2 месяцев.
Рекомендуется назначение слезозаместительной терапии пациентам с неинфекционными увеитами и клиническими проявлениями синдрома сухого глаза с целью купирования его симптомов [93-95].
Не рекомендуется назначение инстилляций антибиотиков пациентам с неинфекционными увеитами с целью лечения увеита [2, 5, 73].
Не рекомендуется назначение инстилляций циклоспорина 0,5% пациентам с неинфекционными увеитами с целью лечения увеита [5, 96].
Рекомендуется системная иммуносупрессивная терапия пациентам с рефрактерными неинфекционными увеитами с целью лечения [1, 2, 5, 6, 7, 9, 24, 64-80, 97-99].
Комментарии: 1. Системная иммуносупрессивная терапия назначается: при неэффективности местного лечения в течение 3–4 месяцев для достижения неактивного увеита; в более ранние сроки - при тяжелом течении увеита, возникновении новых осложнений, обусловленных воспалительным процессом, а также нежелательных явлений местного применения глюкокортикостероидов для местного применения (S01BA Кортикостероиды) сразу после выявления ретиноваскулита у пациентов с болезнью Бехчета [1, 44, 64]. Раннее назначение системной иммуносупрессивной терапии способствует более частому достижению стойкой ремиссии и уменьшению частоты осложнений увеита [100].
2. Системная глюкокортикостероидная терапия играет ключевую роль в острой фазе воспаления, ввиду быстрого и выраженного противовоспалительного действия; применение кортикостероидов системно в качестве поддерживающей терапии ограничено ввиду побочных эффектов.
Стандартная доза составляет 0,5-1мг/кг (в пересчете на преднизолон**) в сутки, которую применяют до достижения положительного эффекта (нежелательно более 4-8 недель) и затем постепенно отменяют или, при невозможности полной отмены, снижают до минимальной эффективной поддерживающей дозы, которая не должна превышать 7,5 мг в сутки в пересчете на преднизолон** у взрослых и 0,1 мг/кг у детей [1,5, 67, 94].
При тяжелом воспалительном процессе, экссудативной отслойке сетчатки, вовлечении зрительного нерва возможно проведение пульс-терапии (#метилпреднизолон** внутривенное введение лекарственного препарата капельно 250-1000 мг ежедневно или через день, суммарно не более 3 грамм, у детей - 20–30мг/кг) до стабилизации процесса с последующим переходом на пероральный прием [67, 99, 101].
Длительность назначения и схема отмены системной глюкокортикостероидной терапии определяются индивидуально для каждого пациента. Однако их быстрое снижение связано с риском рецидива увеита, применение более 3 месяцев в дозе более 7,5 мг в сутки преднизолона**у взрослых и 0,1 мг/кг у детей - с риском побочных эффектов. Примерная схема снижения дозы глюкокортикоидов представлена в табл. 6.
Таблица 6. Схема снижения дозы системной терапии кортикостероидами
| | Схема снижения |
| Максимальная начальная доза | 1 мг/кг/сутки |
| Более 40 мг/сутки | 5-10 мг/сутки каждые 2 недели |
| 20 –40 мг/сутки | 5 мг/сутки каждые 2 недели |
| 10 –20 мг/сутки | 2,5 мг/сутки каждые 2 недели |
| Менее10 мг/сутки | 1,25-2,5 мг/сутки каждые 2–4 недели |
При появлении признаков активности процесса на фоне снижения и дозы препарата возможно возвращение к более высокой дозировке или дополнительное применение кортикостероидами локально (в виде инстилляций и инъекций) [5, 67, 94, 102-104].
У пациентов, получающих системную терапию кортикостероидами, необходим тщательный мониторинг потенциальных побочных эффектов.
Со стороны глаза возможно развитие катаракты и глаукомы.
Системные осложнения включают: эндокринные (ожирение, гирсутизм, синдром Кушинга, диабет, нарушения менструального цикла), метаболические (гипокалиемия, задержка жидкости, гиперосмолярная кома), костно-мышечные (системный остеопороз, миопатии), желудочно-кишечные (тошнота, язва желудка и кишечника, панкреатит), сердечно-сосудистые (артериальная гипертензия, дистрофия миокарда), неврологические (головная боль, судороги, гипервозбудимость, бессонница, депрессия) и ряд других. Контроль их возникновения и коррекция проводится при участии специалистов соответствующего профиля. У детей риск нежелательных явлений системного применения кортикостероидов больше, чем у взрослых, в связи с чем следует максимально ограничить их назначение [102-104].
В период лечения кортикостероидами пациентам рекомендуется ограничить употребление алкоголя, женщинам детородного возраста - избегать беременности [105,106].
Показания к назначению других препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием:
- Отсутствие ремиссии увеита при дозировке преднизолона**7,5мг (0,1мг/кг)
- Активация увеита при снижении дозы кортикостероидов;
- Непереносимые побочные эффекты при терапии глюкокортикостероидами [1-6, 10, 24, 101].
2. #Циклоспорин** - специфически и обратимо ингибирует G0 и G1 фазы клеточного цикла иммунокомпетентных лимфоцитов, особенно Т-хелперов, подавляет образование и выход из клеток интерлейкина 2 (ИЛ-2) и его связывание со специфическими рецепторами.
При увеитах #циклоспорин назначают внутрь в дозе 3 -5 мг/кг в сутки, в 2 приема, у детей также 3 – 5 мг/кг в сутки в 2 приема. Эффективность монотерапии #циклоспорином** варьирует от 24 до 57%. В случаях недостаточного эффекта монотерапии #циклоспорином** в течение 3 месяцев возможна комбинация с антиметаболитами [2, 5, 107-112].
Наиболее частыми нежелательными эффектами циклоспорина** являются: артериальная гипертензия, гипертрихоз, гингивит, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, нарушение функции печени, анемия, гиперурикемия, слабость, головная боль, парестезии / гиперестезии.
3. #Метотрексат**– аналог фолиевой кислоты, нарушает её синтез и, как следствие, метаболизм ДНК и РНК. Препарат назначают внутрь или парентерально в дозе 7,5-12,5 мг/неделю, при хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают до 20 мг/неделю. Детям #метотрексат назначают в дозе 10–15мг/м2 площади тела 1 раз в неделю. Расчет площади тела: S = (4m+7) / (m+90), где m – масса тела ребенка. В связи с нарушением #метотрексатом** метаболизма фолиевой кислоты, назначают #фолиевую кислоту** в дозировке, составляющей около 1/3 от дозировки #метотрексата**: 1 мг в день кроме дня приема #метотрексата**. [113-126]. Эффективность #метотрексата** у пациентов с неинфекционными увеитами составляет 50–86 %. В качестве альтернативных #метотрексату** препаратов возможно применение #азатиоприна, #микофенолата мофетила [127-135].
#Азатиоприн** – структурный аналог (антиметаболит) аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот – нарушает их биосинтез. Препарат применяют внутрь в дозе 2,4-2,5 мг/кг в сутки, эффективность 61,5-81%. [99, 127-130].
Действие #микофенолата мофетила** основано на ингибировании инозинмонофосфатдегидрогеназы и торможении синтеза de novo гуанозин нуклетоида. Препарат применяют внутрь в дозе у взрослых 500 – 1000 мг два раза в сутки, у детей - 600 мг/м2 2 раза в сутки. Контроль воспалительного процесса достигается в 24 –73% случаев [131-139].
Эффект применения антиметаболитов наступает относительно медленно (в течение 1 – 2 месяцев), а для оценки их эффективности требуется 3–4месяца.
Наиболее частыми побочными эффектами антиметаболитов являются: гепатотоксичность, гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения), повышение частоты инфекционных заболеваний, желудочно-кишечные расстройства, слабость, головная боль, миалгии. Однако при адекватном применении и мониторинге частота развития нежелательных явлений антиметаболитов относительно невелика.
4. Моноклональные антитела и иммунодепрессанты, содержащие моноклональные антитела, назначаются при неинфекционном промежуточном, заднем и панувеите тяжелого, среднетяжелого течения у взрослых пациентов, при переднем увеите у детей в случаях недостаточной эффективности традиционной иммуносупрессивной терапии [59-60, 63-66, 101]. Они являются первой линией иммуносупрессивной терапии при увеитах, ассоциированных с болезнью Бехчета. #Адалимумаб** - является ингибитором фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). Препарат содержит моноклональные антитела к ФНО-α, идентичные IgG1 человека. Применяется в виде подкожного введения лекарственных препаратов, у взрослых начиная с дозы 80 мг, в последующем - 40 мг каждые 2 недели, у детей – в дозе 24 мг/м2, но не более 40 мг каждые 2 недели. Эффективность лечения увеита составляет 60 – 82%. При недостаточной эффективности для лечения увеита стандартной дозы препарата возможно его еженедельное введение или увеличение дозы в 2 раза [140-156].
#Инфликсимаб** представляет собой химерные (мыши/человека) антитела к ФНО-альфа. Стандартная схема введения: внутривенное введение лекарственного препарата 3 – 10 мг/кг 0, 2-я, 6-я недели, затем –каждые 8 недель. Эффективность лечения увеита составляет 43 – 95%. У детей 5 мг/кг, затем через 2 недели и через 6 недель после первого приема, и затем каждые 8 недель в качестве поддерживающей терапии. Недостатком инфликсимаба** являются частые инфузионные реакции, а также более частое, чем при других ГИБП развитие вторичной резистентности, что обусловлено химерной структурой препарата. [157-167].
Альтернативными препаратами 2-го выбора являются #голимумаб** и #цертолизумаба пэгол**. #Голимумаб** –– препарат антител к ФНО-альфа, идентичных IgG1 человека. Стандартный режим дозирования: подкожное введение лекарственного препарата 50мг 1 раз в 4 недели у пациентов с весом ≥40кг, 30мг/м2– с весом < 40кг. Эффективность лечения неинфекционных увеитов достигает71% [168-172].
#Цертолизумаба пэгол**-Fab´фрагмент гуманизированных моноклональных антител к ФНО-альфа, конъюгированных с фрагментом ПЭГ в месте присоединения Fс фрагмента. Препарат применяется только у взрослых. Первая доза для взрослых – 400 мг, затем 200 мг каждые 2 недели подкожное введение лекарственного препарата [172, 173]. Препарат противопоказан пациентам младше 18 лет.
При отсутствии эффекта или вторичной резистентности к ингибиторам ФНО-альфа возможно назначение ГИБП другого механизма действия.
#Тоцилизумаб**–препарат рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1.Назначается внутривенное введение лекарственного препарата 8 мг/кг каждые 4 недели или подкожное введение лекарственного препарата 162 мг 1 раз в неделю. Эффективен у 59 -79% пациентов с неинфекционными увеитами [174-182].
#Ритуксимаб**- препарат химерных моноклональных антител, связывающиеся с трансмембранным антигеном CD20 на В-лимфоцитах (внутривенное введение лекарственного препарата375мг/м2, максимально 1 грамм, 0,2 неделя, затем каждые 6 месяцев [183-185].
#Абатацепт**- селективный иммунодепрессант, блокирующий ко-стимулирующий сигнал активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD28, назначается внутривенное введение лекарственного препарата 10 мг/кг каждые 4 недели. Эффективность 34 -86% [186-187].
Возможные побочные эффекты ГИБП включают: инъекционные и аллергические реакции; инфекции, в том числе активация латентного туберкулеза (особенно на фоне применения ингибиторов ФНО-альфа); гематологическую патологию (анемия, панцитопения); продукцию аутоантител и развитие аутоиммунных реакций; риск развития демиелинизирующих заболеваний; ухудшение симптомов сердечной недостаточности; потенциальный онкогенный эффект. Перед назначением препарата необходимо выполнить общий (клинический) анализ крови развернутый, и анализ крови биохимический общетерапевтический, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатинина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови. Определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови. Исследование уровня антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1/2 и антигена p24 (Human immunodeficiency virus HIV 1/2 + Agp24) в крови, туберкулезную инфекцию. Проведение терапии ГИБП противопоказано при наличии злокачественных новообразований, декомпенсированной сердечной недостаточности, данное лечение следует избегать при наличии и рисках развития демиелинизирующих заболеваниях нервной системы.
Рекомендуется при длительном назначении системной терапии кортикостероидами в профилактических целях назначение ингибиторов протонного насоса, препаратов калия, кальция и витамина D и его аналогов [5, 105-106].