3.1 Консервативное лечение
Этиотропная терапия
Лечение врожденной ЦМВИ осуществляется противовирусными препаратами, которые до настоящего времени относятся к группе «off-label» - #ганцикловир**, #валганцикловир**. Препараты имеют серьезные побочные действия и, кроме того, в эксперименте выявлен их канцерогенный эффект и токсическое воздействие на гонады [62,63,104]. В связи с высокой токсичностью применяются данные препараты по жизненным показаниям при тяжелом или средне-тяжелом течении ЦМВИ после получения информированного согласия родителей.
#Ганцикловир** ингибирует ДНК-полимеразу ЦМВ и тем самым его репликацию. #Ганцикловир** применяют при жизнеугрожающем течении болезни у новорожденных и риске инвалидизации (поражения ЦНС, легких, миокарда, печени, глаза). Препарат может вызывать миелотоксический эффект с развитием тяжелой нейтропении, тромбоцитопении, обладает тератогенной, мутагенной и канцерогенной активностью. #Валганцикловир** (предшественник #ганцикловира**) является менее токсичным по сравнению с #ганцикловиром**. В России зарегистрирована таблетированная форма #валганцикловира**, в форме суспензии препарат не зарегистрирован в России.
Лечение противовирусными препаратами ведет к снижению вирусной нагрузки, но к концу шестинедельного курса терапии вирус может определяться у более чем 50% пациентов [63,128,129]. Следует учитывать, что после отмены противовирусного препарата вирусная экскреция и виремия могут вернуться к исходному уровню [42,43]. Выявление нарастания количества копий ЦМВ на фоне лечения противовирусным препаратом, скорее всего, будет свидетельствовать о резистентности вируса к данному препарату [129], что наблюдается крайне редко.
Достижение отрицательных результатов ПЦР в крови, слюне, моче не является непосредственной целью терапии в остром периоде клинической формы.
Решение о прекращении этиотропной терапии или ее пролонгировании принимается по результатам клинико-лабораторной и инструментальной оценки динамики заболевания (по решению врачебного консилиума). Если после отмены этиотропной терапии наблюдается рецидив заболевания, она возобновляется.
Имеются публикации, где авторы представляют клинические случаи и когорты с описанием сочетанного применения противовирусного препарата и иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного у детей с врожденной ЦМВИ [105,130–138]. В экспериментах показан положительный эффект иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного при поражении головного мозга у новорожденных животных [139].
Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный, 1 мл которого содержит 100 МЕ нейтрализующей активности, назначается одновременно с противовирусными препаратами внутривенно в дозе 1 мл/кг массы тела каждые 48 часов до достижения клинико-лабораторного улучшения. Внутривенное введение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного выполняется в строгом соответствии с инструкцией к препарату.
Возможность использования в комплексной терапии врожденной ЦМВИ у новорожденных поливалентных иммуноглобулинов обусловлена наличием в нем антител к ЦМВ (15-20 МЕ/мл), а также антител разных классов к ряду других микроорганизмов, но их эффективность при активной ЦМВИ существенно ниже иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного.
Пациенту с тяжелой и среднетяжелой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной связи (код АТХ J05AB) (#ганцикловир**, #валганцикловир**) длительностью 6 месяцев для основного этиотропного лечения и снижения неблагоприятных отдаленных неврологических исходов, включая нейросенсорную тугоухость [39,103,104].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2) - терапия
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) - длительность лечения
Комментарии: Старт противовирусной терапии проводится по возможности в максимально короткие сроки после постановки диагноза.
#Ганцикловир** назначается в разовой дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки путем внутривенной инфузии (длительность применения желательно не более 21 дня) с последующим переходом на #валганцикловир** в разовой дозе 16 мг/кг 2 раза в сутки перорально. #Валганцикловир** является препаратом выбора как менее токсичный препарат и, при отсутствии толерантности к энтеральному питанию, лечение можно начинать с #валганцикловира**, либо переход на прием #валганцикловира** должен быть осуществлен в максимально короткие сроки. При отсутствии клинического эффекта от терапии #валганцикловиром** возобновляется терапия #ганцикловиром**. Рекомендуемая общая продолжительность введения #ганцикловира** не более 6 недель.
Новорожденному с легкой формой врожденной ЦМВИ рутинно не рекомендуется лечение противовирусными препаратами [39].
Комментарии: Лечение может быть назначено в индивидуальном порядке по решению врачебного консилиума и согласию родителей. Дозы препаратов представлены в вышеизложенной тезис-рекомендации.
Новорожденному с врожденной ЦМВИ с изолированным снижением слуха рутинно не рекомендуется терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной связи (код АТХ J05AB) (#ганцикловир**, #валганцикловир**) [39].
Комментарии: В настоящее время недостаточно данных о лечении изолированного снижения слуха при врожденной ЦМВИ. Проведенные исследования включали общую когорту детей с клинической и субклинической формой врожденной ЦМВИ и с малым количеством пациентов с изолированным снижением слуха, либо с поздним началом противовирусной терапии (4 мес и более) [54,103,104,140–142]. Имеющиеся в литературе данные о прогрессировании и восстановлении слуха без проведенной терапии противоречивы [143–145]. Ретроспективное исследование терапии изолированного снижения слуха демонстрирует улучшение слуха после 1 года терапии противовирусными препаратами [146]. Для определения научно обоснованной тактики лечения врожденной ЦМВИ с изолированным снижением слуха американскими исследователями организованы два двойных слепых плацебо контролируемых рандомизированных клинических исследования терапии валганцикловиром длительностью 6 месяцев ValEAR (NCT03107871) (дата завершения исследования июль 2024г) и длительностью 6 недель с поздним началом от 1 мес до 4 лет (NCT01649869)(завершен набор участников) [147,148]. Также завершен набор пациентов нидерландского нерандомизированного исследования с группой контроля по лечению изолированного снижения слуха при врожденной ЦМВИ «The Leiden CONCERT Study 2.0» валганцикловиром курсом 6 недель (NCT02005822) [149]. Результаты пока не опубликованы.
Учитывая вышеизложенное, терапия врожденной ЦМВИ с изолированным снижением слуха может проводится в индивидуальном порядке по решению врачебного консилиума и согласию родителей.
Новорожденному с субклинической формой врожденной ЦМВИ рутинно не рекомендуется лечение противовирусными препаратами [39].
Комментарии: В настоящее время отсутствуют научно обоснованные данные по лечению субклинической формы врожденной ЦМВИ. Для определения научно обоснованной тактики ведения пациентов с субклинической формой продолжается набор участников в нерандомизированное исследование по предупреждению развития нейросенсорной тугоухости у детей с врожденной субклинической формой ЦМВИ терапией валганцикловиром длительностью 4 месяца (NCT03301415)(дата завершения исследования декабрь 2024г) [150].
Новорожденному с клиническими формами врожденной ЦМВИ, требующими лечения противовирусными препаратами, рекомендуется назначение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного в сочетании с противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной связи (код АТХ J05AB) (#ганцикловир**, #валганцикловир**) для формирования ЦМВ-специфичного иммунного ответа и повышения эффективности лечения [122,131,132,134–138,151]