3.1. Консервативное лечение венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных
3.1.1. Острая стадия
Рекомендуется начинать лечение с назначения низкомолекулярных гепаринов, гепарина натрия, фондапаринукса или прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). НМГ предпочтительнее НФГ в первые 5-10 дней при отсутствии тяжелых нарушений функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) [9-12].
Таблица 2. Перечень антикоагулянтов, рекомендуемых для лечения острого тромбоза
| Препараты | Первоначальное лечение | Длительная терапия (6 мес.) |
| Дозы антикоагулянтов, п / к 1 | Длительность |
Низкомолекулярные гепарины: - далтепарин натрия
- надропарин кальция
- надропарин кальция форте (фраксипарин форте)
- эноксапарин натрия
| - 100 МЕ / кг 2 раза в сутки
- 200 МЕ / кг 1 раз в сутки
- 86 МЕ / кг 2 раза в сутки или
- 172 МЕ / кг 1 раз в сутки
- 100 МЕ / кг 2 раза в сутки или
- 150 МЕ / кг 1 раз в сутки
| 30 дней | - НМГ в дозе 75-80% от первоначальной, т.е. 150 МЕ/кг 1 раз в сутки или
- апиксабан по 5 мг 2 раза в сутки или
- ривароксабан по 20 мг 1 раз в сутки
|
| Гепарин натрия | - болюс в/в 80 МЕ / кг и инфузия со скоростью 18 МЕ / кг в час до целевых значений АЧТВ в 1,5–2,5 раза выше нормы
- внутривенно болюсно 5000 МЕ, затем 150 МЕ / кг 3 раза в сутки
| 5–7 дней | •варфарин под контролем МНО на уровне 2-3 или •апиксабан по 10 мг 2 раза в сутки 7 дней, затем по 5 мг 2 раза в сутки или •ривароксабан по 15 мг 2 раза в сутки 21 день, затем по 20 мг 1 раз в сутки |
| Фондапаринукс натрия | | 5–9 дней | •варфарин под контролем МНО на уровне 2-3 или •апиксабан по 10 мг 2 раза в сутки 7 дней, затем по 5 мг 2 раза в сутки или •ривароксабан по 15 мг 2 раза в сутки 21день, затем по 20 мг 1 раз в сутки |
Прямые оральные антикоагулянты: - апиксабан
- ривароксабан
- дабигатран этексилат (после начальной терапии НМГ/НФГ в течение 5 дней)
| Дозы антикоагулянтов, таблетки 2 - по 10 мг 2 раза в сутки
- по 15 мг 2 раза в сутки
- по 150 мг 2 раза в сутки
| 7 дней 21 день | - по 5 мг 2 раза в сутки
- по 20 мг 1 раза в сутки
- по 150 мг 2 раза в сутки
|
Комментарий
1 Низкомолекулярные гепарины и гепарин натрия вводятся в дозе, соответствующей массе тела; при назначении гепарина натрия АЧТВ должно увеличиться в 1,5–2,5 раза от своего исходного уровня. Доза НМГ может округляться до 15% от расчетной, учитывая форму выпуска препаратов с фиксированной дозой.
У пациентов с почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин) требуется редукция доз НМГ или применение гепарина натрия. При назначении НМГ возможен мониторинг анти-Xа активности.
При тромбоцитопении (<50×109/л) дозу НМГ следует уменьшить вдвое, а при числе тромбоцитов менее 25-30×109/л препарат отменить.
Фондапаринукс натрия не взаимодействует с тромбоцитами и не вызывает гепарин- индуцированную тромбоцитопению в отличие от НМГ и гепарина натрия и более безопасен у пациентов с низким уровнем тромбоцитов.
2ПОАК рекомендуются в качестве одного из вариантов терапии пациентов с онкоассоциированными тромбозами при низком риске кровотечения и отсутствии лекарственных взаимодействий с текущей системной терапией. У больных с высоким риском кровотечения (пациенты с опухолями верхних отделов желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, больные с нефростомами, центральным венозным катетером, эрозивно- язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта, заболеваниями печени, тромбоцитопенией, СКФ 15–29 мл / мин) предпочтительнее НМГ.
ПОАК следует осторожно применять в комбинации с препаратами, подавляющими активность CYP3A4 и P-гликопротеина (иматиниб, кризотиниб, абиратерон, энзулатамид, циклоспорин, такролимус, доксорубицин, винбластин) или повышающими активность CYP3A4 и P-гликопротеина (паклитаксел, вемурафениб, дазатиниб), поскольку при этом изменяется фармакокинетика ПОАК.
У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–49 мл/мин.) рекомендованная доза ривароксабана вместо 20 мг составляет 15 мг 1 раз в сутки; рекомендованная доза апиксабана вместо 5 мг 2 раза в сутки составляет 2,5 мг 2 раза в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин и пациентов с уровнем сывороточного креатинина > 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом > 80 лет или массой тела < 60 кг.
Дабигатран этексилат не имеет достаточной доказательной базы по лечению и вторичной профилактике онкоассоциированных тромбозов, рекомендован в случае, если НМГ, апиксабан и ривароксабан недоступны [4, 10,11,12, 13, 14,15,17].
Рекомендуется продолжать лечение антикоагулянтами не менее 6 месяцев. НМГ и ПОАК предпочтительнее АВК. АВК могут быть альтернативой при неприемлемости НМГ и ПОАК [9,10,11,12].
Решение о продлении терапии (> 6 мес.) с помощью НМГ, ПОАК или АВК следует принимать индивидуально с учетом проводимого лекарственного лечения, наличия дополнительных факторов риска развития тромботических осложнений при низком риске кровотечения [4, 9, 10,11,12].
Основанием для продления антикоагулянтной терапии являются:
- активный онкологический процесс (давность выявления онкологического заболевания в предшествующие 6 месяцев, рецидив онкологического заболевания, местнораспространенный или метастатический рак, противоопухолевое лечение в предыдущие 6 месяцев)
- высокий риск рецидива (тромбофилия, неполная реканализация проксимальных сегментов глубокого венозного русла, сохранение дисфункции правого желудочка по данным ЭХОКГ при выписке из стационара, повышенный уровень Д-димера на фоне применения антикоагулянтов или через 1 месяц после их отмены). [8,9,15, 16].
Назначение продленной терапии должно основываться на регулярной оценке индивидуального риска и пользы.
Комментарий:
В случае терапии ПОАК (>6 месяцев) рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг 2 раза в сутки и ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки (10 мг 1 раз в сутки-при высоком риске кровотечения) [9,10,11,12, 16,17].
3.1.2. Антикоагулянтная терапия у больных с рецидивом венозного тромбоэмболического осложнения
При рецидиве тромбоэмболического осложнения на фоне длительной терапии АВК с МНО в пределах субтерапевтических значений (< 2) рекомендуется возобновить лечение гепарином натрия, или НМГ, или фондапаринуксом натрия или ПОАК (ривароксабаном или апиксабаном). При рецидиве тромбоэмболического осложнения у больного, длительно получающего АВК при значении МНО= 2–3, необходимо: 1) выбрать другой метод антикоагулянтной терапии (низкомолекулярные гепарины, или гепарин натрия, или фондапаринукс натрия, или апиксабан или ривароксабан) или 2) изменить дозу антагониста витамина К с целью увеличения МНО до 3,5. При рецидиве тромбоэмболического осложнения у больного, получающего терапевтические дозы НМГ, необходимо увеличить дозу НМГ на 20–25 %, или перевести больного на фондапаринукс натрия, или перевести пациента на ПОАК или имплантировать кавафильтр в дополнение к лечению антикоагулянтами. [9,10,11,12,16,17].
3.1.3. Лечение катетер-ассоциированного тромбоза
Катетер-ассоциированный тромбоз рекомендуется лечить НМГ или НМГ с последующим переводом на АВК не менее 3 месяцев, антикоагулянтную терапию необходимо продлить, если катетер оставлен в центральной вене.
Для пациентов с катетер-ассоциированным тромбозом катетер следует удалить в следующих случаях: 1.если он не функционирует, 2. антикоагулянты противопоказаны, 3. при неэффективности антикоагулянтной терапии, 4. при тромбозе конечностей или распространенном тромбозе [4, 9,16].