Крайне редкое (0,45% случаев), но при этом тяжелое осложнение, которое встречается при применении дазатиниба, на момент установления этого диагноза у большинства больных отмечались значительные нарушения гемодинамики, а также сердечная недостаточность, требовавшая наблюдения в отделении интенсивной терапии. Медиана срока развития ЛАГ составляет 34 месяца (8-48 мес.) терапии дазатинибом [82, 83]. Может выявляться как у пациентов с плевральным выпотом (68% случаев), так и без него. Одышка и обмороки являются ведущими в клинической картине, также могут присутствовать слабость, утомляемость, боли в области сердца, не купирующиеся приемом нитратов. На ЭКГ могут выявляться признаки гипертрофии и перегрузки правых отделов сердца Диагностические методы для подтверждения ЛАГ: трансторакальная эхокардиография, катетеризация правых отделов сердца.
Установлено, что данное явление может быть обратимо при отмене дазатиниба. При развитии ЛАГ показано прекращение терапии дазатинибом и назначение других ИТК.
Пневмонит
Является крайне редким осложнением, требующим дифференциального диагноза. В большинстве случаев описан при применении иматиниба, а также в странах Азии; может быть обратимым или необратимым [84].
При применении дазатиниба во второй линии в дозе 70 мг два раза в день у 17% больных описаны изменения легочной паренхимы, по типу «матового стекла» либо утолщение септальных перегородок [85]. Целесообразен перевод на другие ИТК.
Тошнота
Развитие тошноты наиболее характерно при применении иматиниба или бозутиниба. Нилотиниб и дазатиниб вызывают тошноту редко. При тошноте следует исключить прием иматиниба натощак, рекомендовать принимать препарат с приемом пищи, запивать большим количеством воды. Последний прием иматиниба должен быть не позднее, чем за 2 часа до сна, особенно у больных с эзофагитом в анамнезе. Если токсичность, несмотря на все предпринятые мероприятия, составляет >2 степени, целесообразно назначение антиэметических препаратов: церукал, ондансетрон, другие. Однако следует учитывать, что противорвотные средства могут удлинять интервал QT. Антацидные препараты снижают эффективность ИТК.
Задержка жидкости с развитием отеков
Рекомендовано ограничить прием соли в рационе, уменьшить объем употребляемой жидкости. В более тяжелых случаях назначают диуретики, препараты подбирают индивидуально.
Мышечные спазмы
Симптом, характерный для лечения иматинибом. Чаще встречается в начале терапии, но может быть и очень длительным. Спазмы (чаще икроножных мышц, мышц стопы) возникают, как правило, в ночное время, после физической нагрузки. Для их устранения необходимо восполнение дефицита минералов (калий, кальций, магний, фосфор). При выраженных проявлениях токсичности (3-4 степени) возможен перерыв приема ИТК (3 -5 дней), который часто уменьшает клинические проявления, временное снижение дозы препарата на 1 уровень.
Боли в костях и суставах
Обычно возникают в начале лечения, частота их уменьшается через 1 -2 месяца терапии. Кратковременный (на 3-5 дней) перерыв в приеме препарата и короткий курс нестероидных противовоспалительных препаратов могут купировать эти явления.
Кожные высыпания
Обычно купируются при назначении антигистаминных препаратов, хлорида кальция и/или при местной обработке кортикостероидными мазями. При более выраженном дерматите возникает необходимость прерывать прием ИТК и назначать системные кортикостероиды в дозе 1 мг/кг per os с постепенной редукцией дозы до 20 мг/день. У больных с большим количеством базофилов (>30 %) в крови причиной появления уртикарных высыпаний может быть высвобождение гистаминоподобных субстанций из базофильных гранул, по мере снижения количества базофилов интенсивность сыпи уменьшается.
Умеренные кожные высыпания при терапии нилотинибом - частое нежелательное явление, которое не сопровождается зудом, дискомфортом и редко требует коррекции дозы препарата.
Кровотечения и кровоизлияния
Наиболее часто наблюдаются кровотечения - из желудочно-кишечного тракта (у 4% больных), реже - кровоизлияния в головной мозг (тяжелые - менее чем у 1% больных). Наблюдаются преимущественно при лечении дазатинибом. Как правило, они возникают при выраженной тромбоцитопении. В большинстве случаев, с кровотечением удается справиться с помощью приостановки приема препарата и применения трансфузий компонентов крови, в первую очередь тромбоконцентрата.
При терапии иматинибом в 11% случаев могут отмечаться кровоизлияния в склеру, проходящие после короткого перерыва в лечении или снижения доз, однако правило, рецидивирующее; показан переход на другие ИТК.
Диарея
Купируется диетой с исключением продуктов, усиливающих моторику кишечника, назначением симптоматических антидиарейных средств (абсорбенты, лоперамид). При терапии бозутинибом эффективно купируется применением лоперамида.
Гепатотоксичность
Повышение уровня печеночных трансаминаз может наступить в различные сроки лечения ИТК. В некоторых случаях описано тяжелое повреждение печени при применении иматиниба и ацетаминофена (парацетамол), а также при вирусном гепатите В. Поэтому показано исключить наличие вирусного гепатита, отменить потенциальные гепатотоксины (алкоголь, консервы, лекарственные препараты с гепатотоксичным действием). Также применяют гепатопротекторы (гептрал, урсофальк) внутрь, в тяжелых случаях - внутривенно в сочетании с мероприятиями дезинтоксикации. При сохраняющейся гепатотоксичности 2 степени после ее разрешения дозу препарата целесообразно временно снизить. При повторном развитии печеночной токсичности необходимо провести более тщательное исследование функции печени; показано обсуждение вопроса о переходе на терапию другими ИТК, с учетом отсутствия перекрестной гепатотоксичности.
Увеличение массы тела
Небольшое увеличение веса может быть обусловлено задержкой жидкости, в части случаев - улучшением общего самочувствия на фоне регрессии симптомов интоксикации и нормализации аппетита. Пациентов с избыточным весом необходимо предупреждать о возможности его увеличения при приеме ИТК и рекомендовать ограничение употребления соли, низкокалорийную диету и увеличение уровня физических нагрузок.
Удлинение интервала QTcF
Все ИТК являются препаратами, способными удлинять длительность интервала QT. При значительном удлинении QT (более 480 мс), существует риск развития жизнеугрожающих аритмии (пируэтной тахикардии). При оценке интервала QT следует обязательно использовать скорректированные (с учетом ЧСС) значения, например, QTcF (QT, корригированный по методу Fridericia). Случаи удлинения QTcF встречаются крайне редко - менее чем у 1% больных. Пациенты с изначальным удлинением QTcF, а также с сопутствующей кардиальной патологией должны оставаться в зоне внимания с точки зрения мониторинга изменений на ЭКГ. До начала лечения ИТК следует по возможности исключить факторы, также влияющие на удлинения данного интервала. В частности, должны быть нормализованы уровни калия и магния; при приеме препаратов, также удлиняющих QT по поводу сопутствующих заболеваний, должна быть рассмотрена возможность замены последних. Следует помнить о существовании врожденного удлинения QT, что требует особого внимания к таким пациентам при лечении ИТК. Алгоритм ведения пациентов с удлинением QTcF приведен в табл.14.