Патогенез РКН известен далеко не полностью. Предполагают, что в негативном воздействии рентгеновских контрастов на почки имеет значение ряд факторов: прямое токсическое действие на клетки почечных канальцев, изменения почечной гемодинамики при введении рентгеноконтрастных средств и исходное состояние объёмного статуса организма (гиповолемия).
Прямое токсическое действие рентгеновских контрастов, возможно, отчасти связано с высокой осмолярностью большинства рентгеноконтрастных препаратов. При этом надо учитывать, что современные контрасты свободно фильтруются в гломерулярных капиллярах, но почти не секретируются и не реабсорбируются в почечных канальцах (хотя небольшой объём транстубулярного транспорта, по-видимому, у некоторых рентгеноконтрастных средств есть). Поэтому концентрация рентгеновского контраста в моче может в 50-100 раз превышать его концентрацию в плазме крови. Всё это, помноженное на высокую осмолярность некоторых контрастов, создаёт мощный эффект осмотической токсичности (отток интрацеллюлярной жидкости во внешнюю среду с повреждением структур цитоскелета и мембран или, попросту говоря, необратимое сморщивание клеток). Клетки почек лучше адаптируются к изменениям тоничности внеклеточной жидкости, чем клетки других органов или тканей. Но это, прежде всего, относится к клеткам внутреннего мозгового вещества. Поэтому в условиях осмотической перегрузки вероятность повреждений клеток других отделов почек достаточно велика.
Отмеченная выше возможность транстубулярного транспорта некоторых рентгеноконтрастных средств (например, обнаруженная канальцевая секреция йогексола в почках крыс) может создать дополнительные предпосылки для развития повреждений почек. В этой ситуации активный транспорт контрастного препарата увеличивает расход энергии, что может спровоцировать развитие кислородного истощения и в условиях осмотической перегрузки усугубить нежелательные гемодинамические последствия применения рентгеноконтрастных средств.