В развитии СКГ обсуждают значение длительной антигенной стимуляции, супер-антигенные свойства инфекционных агентов, особенно HCV, генетическую предрасположенность, перекрёстную реактивность антигенсвязывающей части криобелков, активацию проонкогенов, сниженный клиренс иммунных комплексов в печени.
В патогенезе хронического гепатита C придают значение как иммунологическим реакциям в ответ на инфицирование, так и прямому цитопатическому действию вируса.
Предполагают, что антигены вируса гепатита C (Е2, core) в комплексе с сывороточными липопротеинами (или в сочетании с другими факторами, например с вирусом Эпстайна-Барр) вызывают стимуляцию особой субпопуляции B-лимфоцитов CD5+ (или B1) в печени и костном мозге с выработкой этими клетками поликлонального (IgM) или моноклонального (IgMκ) ревматоидного фактора. Ревматоидный фактор при определённых условиях соединяется с IgG (анти-HCV) в циркуляции или in situ, формируя смешанные типы криоглобулинов, соответственно типа 3 или 2. СКГ типа 2 выявляют только в ассоциации с HCV. Отложение преципитатов криоглобулинов в стенках сосудов малого и среднего калибра, сопровождающееся потреблением комплемента, ведёт к развитию иммунокомплексного васкулита, включая и иммунокомплексный гломерулонефрит. Полагают, что моноклональный компонент СКГ типа 2, ассоциированный с HCV-инфекцией, благодаря наличию в его антигенсвязывающей части WA-кросс-идиотипа, обладает уникальной способностью перекрёстно связываться с тканевыми структурами почки, в том числе с фибронектином мезангиального матрикса. Этим объясняют высокую частоту развития гломерулонефрита при СКГ типа 2 (в 3 раза чаще, по сравнению с типом 3).
Роль криоглобулинов в гломерулярном повреждении доказана в эксперименте на крысах. Возможно развитие иммунокомплексного некриоглобулинемического гломерулонефрита, при котором иммунные комплексы образуются путём прямого связывания HCV-АГ с анти-HCV (АТ класса IgG) либо в циркуляции, с последующим отложением в клубочках почек, либо in situ непосредственно в почках.