CYP2D6 метаболизирует около 20% всех известных ЛС, в том числе антипсихотические ЛС, антидепрессанты, β-адреноблокаторы. Ген CYP2D6 обладает полиморфизмом. Ещё в 1977 г. некоторые авторы обращали внимание на различие гипотензивного эффекта у больных артериальной гипертензией, применявших дебризохинρ - препарат из группы α-адреноблокаторов. Тогда же было сформулировано предположение о различии в скорости метаболизма (гидроксилирования) дебризохинаρ у разных индивидуумов. У медленных метаболизаторов дебризохинаρ гипотензивный эффект этого препарата был наиболее выражен. Позднее было показано, что у медленных метаболизаторов дебризохинаρ медленнее протекает метаболизм и некоторых других ЛС, в том числе фенацетина¤, нортриптилина¤, фенформина¤, спартеина♠, энкаинидаρ, пропранолола, гуаноксанаρ, амитриптилина. Дальнейшие исследования показали, что медленные метаболизаторы по CYP2D6 выступают в качестве носителей (как гомозиготы, так и гетерозиготы) функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6. Результат этих вариантов:
отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*5);
синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*8, CYP2D6*11, CYP2D6*12, CYP2D6*14, CYP2D6*15, CYP2D6*19, CYP2D6*20);
синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*17, CYP2D6*18, CYP2D6*36).
С каждым годом растёт количество найденных аллельных вариантов гена CYP2D6, носительство которых приводит к изменению активности CYP2D6. Однако 95% всех медленных метаболизаторов по CYP2D6 - носители вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, остальные варианты встречают гораздо реже. У носителей медленных аллельных вариантов гена CYP2D6 за счёт снижения скорости биотрансформации ЛС-субстрата CYP2D6 отмечают более высокую максимальную концентрацию и AUC, что может иметь клинические последствия. Так, частота аллельного варианта CYP2D6*4 среди пациентов, у которых наблюдали НЛР трициклических антидепрессантов (гипотензия, седативный эффект, тремор, кардиотоксичность), была почти в 3 раза выше (20%) по сравнению с пациентами, у которых терапия этими препаратами протекала без осложнений (7%). Кроме того, продемонстрировано наличие связи между носительством некоторых аллельных вариантов гена CYP2D6 и развитием индуцированных нейролептиками экстрапирамидных нарушений.