Причина возникновения ГБН - наличие в крови матери антиэритроцитарных антител, способных проходить через плацентарный барьер в кровоток плода и взаимодействовать с его эритроцитами, вызывая внесосудистый или внутрисосудистый гемолиз. Гемолиз эритроцитов и развивающаяся анемия стимулируют повышенное образование эритробластов, попадающих в периферический кровоток, что в тяжелых случаях приводит к эритробластозу.
Гемолиз эритроцитов способствует повышению уровня билирубина. У плода несвязанный билирубин проходит через плаценту и нейтрализуется ферментами печени матери, что приводит к снижению степени билирубинемии плода. После рождения в связи с недостаточной ферментативной функцией печени новорожденного переход свободного билирубина в связанный замедляется, вследствие чего уровень билирубина в крови резко возрастает. Гипербилирубинемия клинически проявляется в желтухе слизистых и кожных покровов и накоплении билирубина в богатых липидами подкорковых и стволовых ядрах головного мозга, в результате чего развивается ядерная желтуха - билирубиновая энцефалопатия. Энцефалопатия характерна для тяжелой формы ГБН.
Поступление в кровоток плода большого количества антител матери может привести к поражению капилляров и развитию водянки плода и плаценты, что обуславливает внутриутробную гибель плода.
Образование антител (в том числе и его интенсивность) у беременной к антигенам эритроцитов плода зависит от наличия на них антигена, отсутствующего у матери, степени его иммуногенности и количества эритроцитов плода, попадающих в материнский кровоток (достаточного для стимуляции иммунного ответа).
При нормально протекающей беременности в кровоток матери проникает небольшое количество эритроцитов плода, как правило, недостаточное для стимуляции образования антител. Так, при первой беременности D-положительным АВ0 совместимым плодом менее 1% Резус-отрицательных женщин иммунизируются в процессе беременности. Именно поэтому первая Резус-конфликтная беременность заканчивается в большинстве случаев рождением здорового ребенка. Однако после родов примерно у 20% таких женщин вырабатываются антитела. Вероятность появления антител возрастает в увеличением объема трансплацентарных кровотечений. Риск трансплацентарных кровотечений усиливается при токсикозе беременных, наружном исследовании, мануальном отделении плаценты и кесаревом сечении. Ситуацию усугубляют многочисленные аборты, а также инвазивные методы исследования, такие как амниоцентез.