Часть IV. Физиология систем внутренних органов

Физиологические ингибиторы играют важную роль в поддержании крови в жидком состоянии и препятствуют распространению тромба с поврежденного участка сосуда.

Фагоцитарная функция клеток печени и некоторых других клеток обеспечивает захватывание из крови тромбопластина и активных факторов IX, X и XI. Ток крови обеспечивает разведение и вынос факторов свертывания от места их образования. Все это тормозит образование тромбина. В дальнейшем тромбин инактивируется при взаимодействии с ингибиторами ферментов свертывания крови и в то же время активирует антикоагулянтную фазу, тормозящую образование тромба.

Тромбин удаляется из крови и путем адсорбции его фибрином. Это вещество называют антитромбин I, при этом инактивируется небольшое количество тромбина. Более важными ингибиторами являются антитромбин III и белок С.

Антикоагулянтная фаза. Эту фазу запускает тромбин (фактор II), вызывая образование ферментных комплексов антикоагулянтной фазы на неповрежденном эндотелии. В реакциях антикоагулянтной фазы, помимо тромбина, участвуют тромбомодулин эндотелиальных клеток, витамин K-зависимая протеаза — протеин С, активирующий протеин S и плазменные факторы свертывания Va и VIIIa (рис. 21.10).

Физиологические ингибиторы ферментов свертывания крови (антитромбин III, гепарин, a2-макроглобулин, антиконвертин, a1-антитрипсин) ограничивают распространение тромба местом повреждения сосуда.

Тромбомодулин — интегральный белок мембран эндотелиальных клеток. Он не требует протеолитической активации и служит белком-активатором тромбина. Тромбин приобретает способность активировать протеин С только после взаимодействия с тромбомодулином, причем связанный с тромбомодулином тромбин не может превращать фибриноген в фибрин, не активирует фактор V и тромбоциты.

Рис. 21.10. Антикоагулянтная фаза: Тм — тромбомодулин; С — протеин С; Са — активный протеин С; S — протеин S; жирные линии — мембраносвязанный комплекс; 1 — тромбин (IIa) образует мембранный комплекс с белком тромбомодулином; 2 — тромбин в составе мембранного комплекса IIа-Тм-Са2+ активирует протеин С; 3 — активированный протеин С в составе ферментного мембранного комплекса Са-S-Са2+ гидролизует по две пептидные связи в факторах Vа и VIIIа и превращает их в неактивные пептиды. Источник: Биохимия (2011)

Протеин С — профермент, содержащий остатки g-карбоксиглутамата. Тромбин в мембранном комплексе IIа–тромбомодулин–Са2+ активирует частичным протеолизом протеин С. Активированный протеин С (Са) образует с белком-активатором S мембраносвязанный комплекс Са–S–Са2+. Под действием комплекса Са-S-Са2+ в течение 3 мин теряется 80% активности факторов VIIIa и Va. Таким образом, тромбин по принципу положительной обратной связи не только ускоряет свое образование, но и, активируя протеин С, тормозит процесс свертывания крови.

Ингибиторы ферментов свертывания крови. Физиологические ингибиторы ферментов свертывания крови ограничивают распространение тромба местом повреждения сосуда.

Белок плазмы крови антитромбин III — наиболее сильный ингибитор свертывания крови; на его долю приходится около 80–90% антикоагулянтной активности крови. Он инактивирует ряд сериновых протеаз крови: тромбин, факторы IXa, Xa, XIIa, калликреин, плазмин и урокиназу. Антитромбин III не ингибирует фактор VIIa и не влияет на факторы в составе мембранных комплексов, а устраняет ферменты, находящиеся в плазме крови, препятствуя распространению тромбообразования в кровотоке. При наследственном дефиците антитромбина III в молодом возрасте наблюдают тромбозы и эмболии сосудов.

Взаимодействие антитромбина с ферментами свертывания крови ускоряется в присутствии гепарина. Гепарин — гетерополисахарид, который синтезируется в тучных клетках. В результате взаимодействия с гепарином антитромбин III приобретает конформацию, при которой повышается его сродство к сериновым протеазам крови. После образования комплекса антитромбин III — гепарин фермент гепарин освобождается из него и может присоединяться к другим молекулам антитромбина.

a2-Макроглобулин образует комплекс с сериновыми протеазами крови. В таком комплексе их активный центр полностью не блокируется, и они могут взаимодействовать с субстратами небольшого размера. Однако высокомолекулярные субстраты, например фибриноген, становятся недоступными для действия протеаз в комплексе a2-макроглобулин–тромбин.

Антиконвертин (тканевый ингибитор внешнего пути свертывания) синтезируется в эндотелии сосудов. Он специфически соединяется с ферментным комплексом Тф–VIIa–Са2+, после чего улавливается печенью и разрушается в ней.

a1-Антитрипсин ингибирует тромбин, фактор ХIа, калликреин, однако он не рассматривается как важный ингибитор факторов свертывания крови. a1-Антитрипсин в основном на тканевом уровне ингибирует панкреатические и лейкоцитарные протеазы, коллагеназу, ренин, урокиназу.

Пептиды, образующиеся в результате протеолитической активации проферментов и профакторов, тоже обладают выраженными антикоагулянтными свойствами, но механизм их действия в настоящее время не выяснен.

Антикоагулянты подразделяют на несколько групп:

• первичные антикоагулянты (постоянно присутствуют в крови), например гепарин, который является естественным антикоагулянтом, он относится к глюкозаминогликанам, связывается с антитромбином III и резко усиливает инактивацию Ха фактора и тромбина;
• вторичные антикоагулянты (образуются в ходе гемостаза), например фибрин;
• антикоагулянты прямого действия (могут предотвращать свертывание крови in vitro), например гирудин, а также лимоннокислый и щавелевокислый натрий, которые связывают ионы Са, необходимые для процесса свертывания;
• антикоагулянты непрямого действия (действуют только in vivo), блокируя синтез витамин K-зависимых факторов свертывания крови, например вещества из группы дикумариновых соединений.