Глава 9. Клинико-генеалогический метод. Косвенная ДНК-диагностика

Теоретический обзор

Человек — специфический объект генетического анализа.

• Для человека неприменим основной метод генетических исследований, а именно: метод экспериментальной гибридизации, поскольку данный метод вступает в непреодолимое противоречие с общечеловеческими нормами морали и Декла­рации ООН о «Правах человека».
• Редкая смена поколений (в среднем через 25 лет) не даёт исследователю возможность обследования более трёх поколений одной семьи одновременно.
• Малое количество детей в современной семье не позволяет проследить расщепление признаков по законам Менделя.
• Большое количество групп сцепления (23 у женщин и 24 у мужчин) также затрудняет анализ.
• В то же время есть и положительные стороны. Прежде всего, человек относится к одному из хорошо изученных биологических видов. Человечество обладает материальной культурой (письменные и иные источники информации, в частности истории болезни, акты рождения и смерти). И наконец, врач может установить личный (речевой) контакт с пациентом при его обследовании.

Клинико-генеалогический метод

Генеалогический метод — изучение родословной (генеалогического древа), с помощью которого прослеживается распределение какого-либо признака в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. В медицинской генетике такой метод называется клинико-генеалогическим. Это один из самых распространённых методов изучения генетики человека. С его помощью были установлены закономерности наследования многих признаков человека, а также выявлены заболевания, имеющие наследственную природу. Достоинствами данного метода являются его простота и доступность как для врача, так и для пациента. Клинико-генеалогический метод считается универсальным и широко применяется при решении медицинских (практических) и фундаментальных (теоретических) задач, например при:

• установлении наследственного характера признака;
• определении типа наследования признака или заболевания;
• оценке пенетрантности гена;
• анализе сцепления генов и картировании хромосом;
• изучении интенсивности мутационного процесса;
• установлении типов взаимодействия генов.

Клинико-генеалогический метод включает в себя два основных этапа: 1) составление родословной и 2) анализ родословной.

Как правило, родословная составляется для изучения одного или нескольких признаков, однако при изучении более двух признаков одновременно становится трудно установить характер наследования.

Существует правило: чем больше поколений вовлечено в составление родословной и чем более обширной будет информация о членах родословной, тем более точным будет результат. Обычно данные собираются в форме опроса и/или с изучением медицинских карт (историй болезни) семьи. Делать окончательные выводы только на основе опроса и анализа родословной будет неверным. С целью подтверждения сделанных выводов необходимо проводить дополнительные клинические и лабораторные исследования. Для составления родословной используют специальные символы (рис. 9.1).

Отправной точкой для составления и анализа родословных является человек (пробанд). Обычно это или больной, или носитель определённого признака, наследование которого необходимо изучить. В состав родословной вносятся исключительно биологические родственники, родство между которыми указывается

Рис. 9.1. Основные символы, рекомендуемые к использованию при составлении родословной: 1 — лица мужского пола; 2 — лица женского пола; 3 — пол неиз­вестен (А — здоровые, Б — больные); 4 — несколько человек (А — число известно, Б — число неизвестно); 5 — пробанд; 6 — умершие; 7 — брак; 8 — родственный брак; 9 — сибсы (дети одной родительской пары); 10 — монозиготные близнецы; 11 — дизиготные близнецы; 12 — облигатный гетерозиготный носитель мутантного гена (клинически здоров и не заболеет); 13 — носитель мутантного гена на пресимптоматической стадии (имеет высокий риск заболеть по достижении соответству­ющего возраста); 14 — бездетный брак; 15 — выкидыш; 16 — медицинский аборт; 17 — усыновление [из: Иллариошкин С.Н. и др., 2002]

связующими линиями. Членов родословной одного поколения размещают на одном уровне и каждое поколение обозначают римскими цифрами. Членов родословной (индивидов) в одном поколении — арабскими.

Перед составлением родословной очень важно установить характер признака: является ли он наследуемым или же приобретённым. Например, если беременная женщина работала в неблагоприятных условиях при каждой беременности, то вполне возможно, что потомство будет обнаруживать сходные фено­типические признаки, что вовсе не служит свидетельством наследственного характера (см. Общая генетика, глава 8). Исследуя разные поколения, можно с большей вероятностью исключить действие сходных внешних факторов. После того как наследственная природа установлена, можно составить родословную и определить тип наследования.

Возможные ошибки при анализе родословных могут быть связаны с неверным определением отцовства (является ли мужчина биологическим отцом). В некоторых социальных группах неточности определения отцовства составляют 15‒20%. Также следует учитывать ошибки памяти при опросах членов родословной.

Наследование моногенных признаков у человека

Выдающийся медицинский генетик Виктор Мак-Кьюсик в 1966 г. создал и опубликовал каталог нормальных и патологических признаков человека, подчиняющихся правилам менделевского наследования, — MIM (Mendelian Inheritance in Man). В настоящее время существует описание более 20 000 фенотипов, среди которых 5000 имеют установленный тип наследования. Этот труд претерпел уже 12 изданий и на сегодняшний день существует в виде удобной онлайн интернет-базы данных — OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), доступной по ссылке http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/. Моногенные болезни, обусловленные мутациями в одном гене, подчиняются менделевским законам наследования и составляют 18% случаев наследственных заболеваний. К настоящему времени в базе данных OMIM описано 4026 фенотипов, для которых известна молекулярная основа патогенеза, и 1719 фено­типов, для которых она неизвестна. База данных Disease Ontology («Онто­логия заболеваний») среди ­прочих заболеваний также включает в себя каталог наследственных ­болезней (https://disease-ontology.org/) с перекрёстными ссылками на другие медицинские электронные базы данных.