В настоящее время накопилось много данных о том, что в патогенезе заболеваний важную роль играют эпигенетические механизмы, оказывающие влияние на экспрессию генов. Формирование эпигенома под действием факторов окружающей среды модулирует фенотип человека в краткосрочной и долгосрочной перспективах, осуществляя так называемое эпигенетическое программирование. Благодаря эпигенетической изменчивости организм способен адаптироваться к действию неблагоприятных факторов окружающей среды, а благодаря эпигенетическим аберрациям формируется предрасположенность к развитию определённых заболеваний.
Важный аспект, который следует учитывать при работе с эпигенетикой, заключается в том, что эпигенетические модификации, так же как и изменения в генах, наследуются. Эпигенетические сигналы, полученные в течение жизни, передаются потомству и принимают дальнейшее участие в определении существенных изменений фенотипа (рис. 1).
&hide_Cookie=yes)
Рисунок 1. Эпигенетические изменения и факторы окружающей среды. Воздействие различных факторов окружающей среды вызывает несколько эпигенетических модификаций. Это влечет за собой изменения метилирования ДНК, посттрансляционных модификаций гистонов и экспрессии некодирующих РНК (Constantino S. et al., 2018).
Эпигенетические модификации изменяют экспрессию генов без изменения последовательности ДНК. Они оказывают большое влияние на функциональную активность генома. Их действие осуществляется с помощью метилирования ДНК, модификации гистонов и экспрессии некодирующих РНК (микроРНК). Метилирование ДНК при участии ДНК-метилтрансферазы модулируется факторами окружающей среды, особенно питанием. Гистоновые модификации, ассоциированные с процессами ацетилирования, метилирования, фосфорилирования, сумоилирования и убиквитинирования, регулируют экспрессию генов путём изменения хроматина. Некодирующие РНК (микроРНК), контролируют экспрессию генов путём связывания с мРНК, что вызывает репрессию генов и блокаду трансляции белка.
Одним из эпигенетических механизмов, влияющих на развитие плода, является питание матери во время беременности. Дефицит белка во внутриутробном периоде является причиной нарушения метилирования промоторов генов глюкокортикоидных, ангиотензиновых рецепторов, PPARγ, что влечет за собой их изменение.
Показано, что и диета отца в период зачатия влияет на уровень метилирования ДНК с последующим формированием соответствующего фенотипа. В целом эти данные предполагают, что эпигенетическая модуляция метаболических путей недостаточным питанием в пренатальном периоде может способствовать развитию неблагоприятных кардиометаболических фенотипов в детстве (Pembrey M.E. et al., 2006).
Сниженное метилирование ДНК является важным признаком атеросклеротических поражений у людей. Некоторые исследования показали выраженные изменения специфичных для атеросклероза метилированных CpG в атеросклеротических бляшках человека (гипометилирование 3997 промоторных сайтов = 84%) с прогрессивным увеличением метилирования генов по мере созревания поражений (Aavik E. l., 2015). Глобальное гипометилирование ДНК в поражениях аорты человека было результатом почти полного деметилирования CpG-островков, которые были гиперметилированы в контрольных аортах (Aavik E. et. al., 2019). Помимо глобальных вариаций в статусе метилирования, изменения в паттерне метилирования конкретных генов были связаны с патогенезом атеросклероза.
Различные химические компоненты пищи могут приводить в действие эпигенетические механизмы уже в фетальном периоде жизни, когда характер питания беременной матери, а следовательно, и плода может воздействовать на дальнейшее состояние здоровья ребенка и повзрослевшего человека. В основе фетального программирования развития атеросклероза у детей лежат различные эпигенетические изменения, которые возникают в геноме человека и прежде всего в генах, играющие важную роль в процессах реализации окислительного стресса и воспалительных реакций. Существует большое количество исследований in vivo, демонстрирующих, что модификация гистонов заложена в ранний период развития плода (Waterland RA. et al., 2009).
Растущее количество исследований указывает на то, что посттрансляционные модификации гистонов, в основном по остаткам лизина и аргинина, значительно влияют на доступность хроматина. Они активируют клеточно-специфические программы транскрипции, участвующие в патофизиологии атеросклеротического сосудистого заболевания (Jiang W. et al., 2018).
Эпигенетические сигналы, полученные на протяжении жизни, могут использоваться в качестве потенциальных биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний. Модификации эпигенетического ландшафта способны отражать динамические изменения в экспрессии генов, относящихся к сосудистому гомеостазу. Показано, что у пациентов с коронарным атеросклерозом наблюдается общее снижение метилирования ДНК. Оценка статуса метилирования LINE-1 из-за его высокой представленности в геноме человека (55%) и его высоких уровней метилирования может быть использована для оценки общих изменений метилирования (Aavik E. et. al., 2019).
При исследовании здоровья населения северной Швеции у людей с наличием в анамнезе инфаркта миокарда обнаружены признаки дифференциального метилирования ДНК в 211 CpG-сайтах, представляющих гены, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной функцией, кардиогенезом и восстановлением после ишемического повреждения (Rask-Andersen M. et al., 2016).
Следовательно, эпигенетическая информация может объяснить изменения в траекториях экспрессии сердечно-сосудистых генов и предложить биомаркёры для последующего наблюдения за этими пациентами. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эпигеном представляет собой фундаментальный биологический пласт в регуляции экспрессии генов, а эпигенетическая информация может способствовать продвижению стратификации риска сердечно-сосудистых заболеваний. «Эпигенетический ландшафт» может предоставить реальный постгеномный инструмент для построения индивидуальных карт риска сердечно-сосудистых заболеваний (Constantino S. et al., 2018).
Таким образом, эпигенетические изменения, накопленные в течение жизни, могут использоваться для разработки диагностических и терапевтических подходов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Индивидуальные эпигенетические карты будут иметь неоценимое значение для определения новых оценок риска по сравнению с традиционными калькуляторами. Этот новаторский подход будет неоценимым для разработки индивидуализированных методов лечения пациентов с атеросклерозом (рис. 2).