7. Методы подбора патогенетической терапии

Подбор таргетной терапии

Подбор таргетной терапии, должен строиться на основании формализованного диагноза муковисцидоз, исходя из данных лабораторного и генетического исследования, результатом которого служит идентифицированный статус пациента по патогенным вариантам гена CFTR. Полный перечень вариантов патогенных мутаций CFTR, чувствительных к таргетной терапии, описан в инструкции по применению лекарственных препаратов.

Методология выбора таргетной терапии на основании вариантов гена CFTR

• В случае выявления одного патогенного варианта гена CFTR, перечисленного в инструкции по применению препарата, после полного секвенирования гена CFTR и поиска крупных перестроек гена CFTR методом MLPA при наличии типичной клинической картины муковисцидоза, дважды положительной потовой пробы, типичных изменений по данным КТ органов грудной клетки и околоносовых пазух.
• В случае наличия в генотипе пациента двух патогенных вариантов гена CFTR, не указанных в инструкции по применению препарата, при положительном эффекте применения таргетного препарата, подтвержденном в динамике результатами потовой пробы и/или теста определения разности кишечных потенциалов на биоптатах прямой кишки пациента.
• Альтернативным методом определения чувствительности патогенных вариантов гена CFTR, следует рассматривать возможность определения чувствительности при наличии положительного результата форсколинового теста на кишечных органоидах. В этом случае возможность назначения таргетной терапии распространяется на всех пациентов с таким же генотипом. (Приложение 4, таблица 4)

Условия старта таргетной терапии

Начало таргетной терапии проводится под врачебным наблюдением амбулаторно/в условиях дневного стационара/круглосуточного стационара (для нестабильных больных с тяжелым течением заболевания). Необходимо соблюдать правила профилактики перекрестной инфекции согласно Клиническим рекомендациям 2021 г.

Перед непосредственным началом терапии необходимо провести комплексный сбор диагностических параметров, характеризующих тяжесть течения заболевания и стратифицировать пациента по группам прогноза возникновения НПР. К таким параметрам относятся:

• ФВД: ОФВ₁ <40 %
• Муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет
• Цирроз печени
• Состояние после трансплантации печени

В случаях снижения легочной функции (ОФВ₁ менее 40%) и наличия других факторов риска следует в первые дни начать с половинной дозы или ниже по решению лечащего врача для оценки переносимости

Наличие одного и более параметра может свидетельствовать о повышенном риске возникновения нежелательных побочных реакций (НПР) на фоне приема таргетной терапии. Для данной подгруппы пациентов рекомендуется более частый анализ параметров безопасности, чем приведен в таблице 8 и дополнительный контроль со стороны лечащего врача (старт-2 недели-месяц-1,5 месяца и т.д.)

Методы подбора патогенетической терапии

• При назначении препарата ивакафтор+лумакафтор рекомендуется иметь данные о гетерозиготном носительстве обоими родителями мутации F508del (согласно инструкции). При отсутствии такой информации рекомендуется провести молекулярно-генетическую диагностику с целью выяснения гетерозиготного носительства родителями варианта F508del. Если родители (или хотя бы один из родителей) по каким-либо причинам не доступны для проведения данного исследования, то рекомендуется пациенту дополнительно провести анализ с целью исключения наличия протяженной делеции в области мутации F508del, то есть для исключения гемизиготности по данной мутации.

Рекомендуется также исключить носительство варианта L467F гена CFTR (NM_000492.3:c.1399C>T; NP_000483.3:p.(Leu467Phe)) в составе комплексного аллеля с мутацией F508del, доказанно приводящего к резистентности к терапии

(УУР – С УДД – 4).

(УУР – C, УДД – 5).

Комментарии: При получении культур органоидов и выполнении форсколинового теста должны использоваться протоколы, разработанные под руководством Д. Бекмана и описанные в отечественной работе.