Приложение 3. Распределение генетических вариантов по классам и фармакологическое моделирование ионного транспорта

В настоящее время полная замена мутантного гена CFTR нормальной копией невозможна, но идентифицированы малые молекулы, способные модифицировать мутантный белок CFTR таким образом, что его функция становится близкой к нормальной. Поиск молекул, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного белка CFTR представляется более перспективным. Возможность терапевтических мероприятий определяется классом мутации (рис. 1) [6,33,34].

Рис. 1. Распределение генетических вариантов по классам. [1]

Рисунок заимствован De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: A disease with a new face. ActaPaediatr. 2020; 109: 893– 899. DOI: 10.1111/apa.15155 с изменениями

Препараты, действие которых направлено на восстановление функции белка CFTR, называются CFTR – модуляторами. Оценка эффективности модуляторов CFTR основана на определении способности молекул увеличивать количество белка CFTR на поверхности эпителиальной клетки и/или усиливать его функцию.

Направления развития модуляторов CFTR включают разработку препаратов для 1 класса мутаций, для 2 класса и наиболее часто встречающегося генетического варианта F508del (по новой номенклатуре - c.1521_1523delCTT (p.Phe508del, F508del), препараты для «мягких» мутаций и модуляторы, работающие при всех классах мутаций.

Различают: потенциаторы, корректоры, амплификаторы (усилители), стабилизаторы (рис. 2).

Рис. 2. CFTR - модуляторы [35].

В клинической практике фармакологическое модуелирование ионного транспорта возможно в настоящее время только с использованием CFTR модуляторов: корректоров и потенциаторов [36,37,38].

Корректоры – лекарственные вещества, позволяющие мутантному белку CFTR пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране

Мишенью для потенциаторов являются молекулы мутантного белка CFTR, располагающиеся в апикальной мембране. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации III-IV классов). [39,40].

Модуляторы CFTR первого поколения

Первый одобренный к применению потенциатор ивакафтор - Калидеко (Kalydeco) был разработан американской биотехнологической компании Вертекс (VertexPharmaceuticals) и одобрен FDA в 2012 году. (Приложение 5)

Вторым CFTR модулятором и первым модулятором для пациентов-гомозигот по F508del в гене CFTR стал препарат Оркамби (Orkambi,VХ-809 лумакафтор и VХ-770 ивакафтор) [36]. В состав препарата (таблетки) входят: лумакафтор – 200 мг и ивакафтор – 125 мг, принимается по 2 таблетки 2 раза в день с интервалом 12 часов. Препарат Оркамби был также разработан компанией Вертекс (VertexPharmaceuticals) и одобрен FDA в июне 2015 г. Лекарственное средство предназначено для лечения пациентов старше 2 лет. Для детей 2-5 лет используют гранулы. Препарат оказывает двойное действие: лумакафтор улучшает конформационную стабильность F508del-CFTR, в результате чего улучшаются процессинг и миграция зрелого белка к поверхности клеток, а ивакафтор является активатором CFTR канала, который облегчает транспорт ионов хлора за счет улучшения способности белка CFTR к открытию каналов (или формированию ворот) на клеточной поверхности (рис 2). Препарат зарегистрирован в РФ в декабре 2020 года.

3-й модулятор CFTR 1-го поколения Симдеко (Симкеви) (Тезакафтор/ивакафтор +ивакафтор) показал более высокую эффективность в клинической практике и безопасность [41]. Препарат Симдеко (Symdeko, таблетки по 100 мг тезакафтора и 150 мг ивакафтора) показан пациентам старше 6 лет со следующими мутациями: гомозиготы F508del/ F508del и гетерозиготы: F508del / другая мутация. В Европе препарат называется Симкеви (Symkevi).

Модуляторы CFTR второго поколения

Препараты первого поколения могут помочь людям с двумя мутациями F508del, или около 50 процентов людей с муковисцидозом. Поскольку почти 90 процентов больных муковисцидозом имеют одну или две мутации F508del, модуляторы следующего поколения должны быть использоваться у значительно большего числа людей с муковисцидозом. Первым модулятором второго поколения стала тройная комбинация модуляторов - Трикафта/(Кафтрио) (элексакафтор /ивакафтор /тезакафтор+ивакафтор) для лечения пациентов в возрасте с 6 лет и старше с мутациями, встречающимися в 90% случаев. Появление нового корректора элексакафтора (VX-445) значительно повысило эффективность терапии и позволило улучшить профиль безопасности [42,43].

В настоящее время Трикафта одобрена для 177 дополнительных мутаций (ранее - для людей с хотя бы одной мутацией F508del) [31, 32], Симдеко одобрен для 154 мутаций; Калидеко - для 97 мутаций. (Приложение 4)

Внелегочные эффекты модуляторов CFTR

Внелегочные эффекты модуляторов CFTR привлекают внимание исследователей в связи с полиорганностью поражения при МВ.

1. Обсуждаются внелегочные эффекты влияние ивакафтора, в том числе на уровень эластазы 1 и на исчезновение хронической панкреатической недостаточности в единичных клинических случаях [44,45]. До применения модуляторной терапии муковисцидоза (МВ) экзокринная недостаточность поджелудочной железы при МВ считалась необратимой. Улучшение экзокринной функции поджелудочной железы при терапии ивакафтором было зарегистрировано в открытых исследованиях в возрасте 1-5 лет [46]. Механизм, с помощью которого ивакафтор может улучшать экзокринную функцию поджелудочной железы, неясен.
2. Хотя влияние ивакафтора на функцию поджелудочной железы может быть более значительным у детей младшего возраста, накапливаются доказательства того, что у детей старшего возраста все еще может быть восстановление функции при длительной терапии. Gould M. c соавторами (2022) описала серию из пяти пациентов в возрасте до 18 лет (диапазон 8-16 лет) с панкреатической недостаточностью при МВ, у которых после начала терапии CFTR-модуляторами развился фенотип, соответствующий острому панкреатиту. Это произошло в среднем через 30 месяцев после начала приема таргетной терапии. У 3/5 этих пациентов также восстановилась функция поджелудочной железы или, по крайней мере, сформировался промежуточный статус ее функционирования, о чем свидетельствовали 100 мкг/г показатели Эластазы 1. Эта серия примеров подчеркивает в основном нераспознанный потенциальный побочный эффект этой терапии, а также потенциал терапии CFTR-модуляторами для улучшения экзокринной функции поджелудочной железы даже у пациентов подросткового возраста [47].
3. Изучение влияния лечения ивакафтором+лумакафтором на нарушения углеводного обмена в виде нарушения теста толерантности к глюкозе у 40 пациентов гомозигот по F508del было проведено в течение 1 года [48]. Результаты исследования показали, что 78% пациентов имели непереносимость глюкозы и 22% – диабет в начале исследования. После одного года лечения 50% пациентов имели нормальную толерантность к глюкозе, 40% непереносимость глюкозы и 10% диабет р <0,001). Однако для всесторонней оценки модуляторов трансмембранного регулятора проводимости необходимы более масштабные исследования. 3. Крупное когортное исследование с использованием данных регистра, включавшем 13929 пациентов с МВ, Фонда МВ США показало, что ивакафтор+лумакафтор и ивакафтор ассоциировались с более высоким средним уровнем гемоглобина в крови, причем у мужчин этот эффект был более выражен [49]. Хотя CFTR экспрессируется в эритроцитах, неясно, опосредовано ли повышение гемоглобина прямым воздействием модуляторов CFTR на эритропоэз, на высвобождение запасов железа или уменьшение воспаления, что приводит к обращению вспять анемии хронического заболевания.
4. В систематическом обзоре литературы были изучены антропометрические показатели (рост, вес и индекс массы тела [ИМТ; рассчитывается как кг/м²).]) при терапии CFTR модуляторами [50]. Литературный поиск по базам данных Medline (Ovid), Embase и CINAHL (EBSCO) был проведен для рандомизированных контролируемых испытаний, посвященных изучению влияния модуляции CFTR на антропометрические параметры и параметры состава тела, опубликованных в рецензируемых журналах с января 2002 года по май 2018 года. Сделан вывод, что влияние терапии CFTR модуляторами на антропометрические параметры зависит от генетической мутации и типа используемой терапии. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять долгосрочное клиническое влияние этих препаратов на состояние питания, включая состав тела и роль рациона питания. Положительное влияние ивакафтор+лумакафтор на ИМТ было отмечено во всех группах пациентов, не зависимо от исходного состояния функции легких [50].
5. О появлении/ухудшении симптомов депрессии и тревоги, включая суицидальные мысли и попытки самоубийства, требующие госпитализации, сообщали некоторые пациенты с МВ, начавшие принимать CFTR-модуляторы. Сигналы о психических и нейрокогнитивных нежелательных явлениях были зарегистрированы при использовании всех четырех доступных в настоящее время СFTR-модуляторов, включая также сообщения о «затуманенности сознания» [51].