Поиск
Озвучить текст Озвучить книгу
Изменить режим чтения
Изменить размер шрифта
Оглавление
Для озвучивания и цитирования книги перейдите в режим постраничного просмотра.

Белки-транспортеры, участвующие в эффлюксе антипсихотиков

Наиболее изученные и клинически значимые белки-транспортеры, обеспечивающие эффлюкс АП через ГЭБ и мембраны нейронов [19, 23]:

  • Р-gp, или белок множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1 - Multidrug Resistance Protein 1);
  • BCRP — «белок устойчивости рака молочной железы» (Breast Cancer Resistance Protein);
  • MRP1 — белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью (Multidrug Resistance-Associated Protein 1).

P‑гликопротеин (P‑gp)

P-gp — это мембранный эффлюксный белок-транспортер с широким спектром эндогенных и экзогенных субстратов. P-gp локализован в гепатоцитах, энтероцитах и эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев, нейронах, эндотелиоцитах гистогематических барьеров, в том числе ГЭБ. Субстратом белка-транспортера является широкий спектр ЛС, в том числе АП. Повышенная активность P-gp связана с развитием лекарственно резистентных к фармакотерапии форм расстройств шизофренического спектра, а сниженная активность — с замедленным эффлюксом через ГЭБ и риском развития АП-индуцированных НР [15, 31, 39].

P-gp (или MDR 1) является членом суперсемейства переносчиков АТФ-связывающих кассет и представляет собой АТФ-зависимый насос эффлюкса ЛС и других ксенобиотиков. Белки ABC транспортируют различные молекулы через внеклеточные и внутриклеточные мембраны. Белки семейства ABC делятся на семь подсемейств (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Этот белок является членом подсемейства MDR/TAP и кодируется геном ABCB1. Члены подсемейства MDR/TAP вовлечены в множественную лекарственную устойчивость [31, 35].

Вторичная структура белка P-gp заключается в том, что он имеет одну полипептидную цепь с N- и C-концами, расположенными внутри цитоплазматической области, в то время как 12 трансмембранных доменов расположены внутри плазматической мембраны. Он также содержит два нуклеотид-связывающих домена, которые действуют как сайты связывания АТФ. Первая внеклеточная петля P-gp содержит три сайта гликозилирования [37].

Экспрессия P-gp в головном мозге наиболее высокая на уровне фронтальной, медиальной и медиобазальной коры, в гиппокампе, хвосте, а также в других органах: надпочечниках, печени, желчном пузыре, тонком и толстом кишечнике, почках, яичниках и фаллопиевых трубах (у женщин) [41].

Белок устойчивости рака молочной железы (BCRP)

BCRP — мембранный белок, АТФ-связывающий кассетный транспортер. Он кодируется геном ABCG2. BCRP является одним из пяти членов подсемейства G надсемейства белков человека ABC, наряду с ABCG1, ABCG4, ABCG5 и ABCG8. Все члены подсемейства являются полутранспортерами, и, таким образом, считается, что они функционируют как гомоили гетеродимеры или, возможно, даже как более крупные олигомерные структуры [29].

Другой особенностью подсемейства G транспортеров ABC является то, что нуклеотид-связывающий домен является N-концевым по отношению к трансмембранному домену, тогда как для других подсемейств транспортеров ABC верно обратное [32].

Все члены семейства ABCG, за исключением BCRP, известны как переносчики липидов. Напротив, BCRP демонстрирует, возможно, самую широкую субстратную специфичность и, как было показано, переносит гидрофобные соединения, катионы, анионы и конъюгаты ЛС [25]. Известно, что этот белок участвует в транспорте ЛС (включая АП) и других ксенобиотиков, может играть роль в развитии мультилекарственной резистентности на химиотерапевтические агенты [20, 25, 29, 32, 33]. Белок состоит из 655 аминокислотных остатков, содержит один участок гликозилирования, одну внутримолекулярную дисульфидную связь и одну межмолекулярную. Межмолекулярная S-S-связь обеспечивает стабильность димера этого белка-транспортера [32]. В основном он находится на клеточной мембране как димер, но может образовывать олигомеры вплоть до гомододекамера (12 субъединиц) [29, 33].

Экспрессия BCRP в головном мозге наиболее высокая на уровне фронтальной, медиальной и медиобазальной коры, в гиппокампе, хвосте, а также в других органах: cеменных пузырьках, яичках (у мужчин), тонком и толстом кишечнике, плаценте, легких, щитовидной железе, надпочечниках, миокарде [41].

Белок множественной лекарственной устойчивости 1 (MRP1)

MRP1 — белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью 1, кодируется геном ABCC1 и является членом суперсемейства ABC [21]. Он транспортирует различные молекулы через внеклеточные и внутриклеточные мембраны. Этот белок-транспортер является членом подсемейства MRP, которое связано с множественной лекарственной устойчивостью. MRP1 является своеобразным членом суперсемейства транспортеров ABC по нескольким аспектам. Этот белок-транспортер обладает необычайно широкой субстратной специфичностью и способен транспортировать не только широкий спектр нейтральных гидрофобных соединений, но также способствовать эффлюксу многочисленных глутатионовых, глюкуронатных и сульфатных конъюгатов [21, 24]. Транспортный механизм MRP1 также сложен — композитный сайт связывания субстрата обеспечивает как кооперативность, так и конкуренцию между различными субстратами [24]. Эта универсальность и повсеместное распределение в тканях делают этот переносчик пригодным для участия в различных физиологических функциях, включая транспорт различных ЛС, в том числе АП [21].

Белок состоит из пяти основных доменов (3 трансмембранных доменов и 2 нуклеотидсвязывающих доменов) [24, 38]. Экспрессия MRP1 в головном мозге наиболее высокая на уровне фронтальной, орбитофронтальной, медиальной коры, а также в других органах: тонкий и толстый кишечник, печень, яичники, фаллопиевы трубы и эндометрий (у женщин), жировая ткань, миндалины, легкие, поджелудочная железа, кожа, костный мозг [41].

Для продолжения работы требуется Registration
На предыдущую страницу

Предыдущая страница

Следующая страница

На следующую страницу
Белки-транспортеры, участвующие в эффлюксе антипсихотиков
На предыдущую главу Предыдущая глава
оглавление
Следующая глава На следующую главу