VMAT2 представляет собой белок, который у людей кодируется геном SLC18A2. VMAT2 является интегральным мембранным белком, который транспортирует моноамины, в частности нейротрансмиттеры, такие как дофамин, норэпинефрин, серотонин и гистамин, из клеточного цитозоля в синаптические пузырьки благодаря вторичному активному транспорту с помощью электрохимического протонного градиента, генерируемого АТФазой везикулярной мембраны. Моноамины, присутствующие в цитозоле, расщепляются моноаминоксидазой. Таким образом, ингибирование VMAT2 уменьшает нахождение моноаминов в пресинаптической щели и их высвобождение, в частности, дофамина [34]. Снижение этих активных нейротрансмиттеров приводит к уменьшению гиперкинезов конечностей, туловища, лица и шеи, которые типичны для пациентов с дегенеративными неврологическими состояниями, такими как болезнь Гентингтона, АП-индуцированная ТД [30]. VMAT2 также необходим для везикулярного высвобождения нейромедиатора гамма-аминомасленной кислоты (ГАМК) в нейростриатальном и мезолимбическом путях [34].
VMAT2 присутствует только в центральной нервной системе (ЦНС), в то время как VMAT1 присутствует как ЦНС, так и в периферической нервной системе (ПНС). Тетрабеназин, дейтетрабеназин и валбеназин — селективные ингибиторы VMAT2 и при их применении реже возникают НР, соответственно, они лучше переносятся. Дейтетрабеназин и валбеназин одобрены FDA (Food and Drug Administration) для лечения АП-индуцированной ТД и в настоящее время имеют уровень доказательности А в отношении коррекции АП-индуцированных ЭПС, в эффективных дозах 24–36 мг/сут для дейтетрабеназина и 40–80 мг/сут для валбеназина. И дейтетрабеназин, и вальбеназин безопасны, по крайней мере у пациентов с шизофренией в стадии ремиссии, и согласно метаанализам имеющих АП-индуцированные ЭПС, ни один из этих двух ЛС не имеет повышенного риска развития депрессии или суицидальности. Эффективность применения тетрабеназина имеет более низкий уровень доказательности и безопасности у пациентов с ТД, и в лучшем случае его следует рассматривать как препарат для лечения АП-индуцированной ТД третьей линии [43].
Тетрабеназин (ксеназин)
Тетрабеназин был синтезирован в 1950–1960-х годах в качестве нового антипсихотического и гипотензивного средства. В 2008 году тетрабеназин был одобрен FDA в качестве средства для лечения орфанных заболеваний, таких как болезнь Гентингтона. На данный момент препарат используется off-label для лечения гиперкинезов, в частности АП-индуцированной ТД. Тетрабеназин не предотвращает прогрессирование заболевания и не изменяет исход [38].
Не менее 75% препарата всасывается после приема внутрь, хотя это, как правило, не обнаруживается из-за быстрого метаболизма, в основном, за счет карбонилредуктазы до положительных и отрицательных изомеров a- и b-дигидротетрабеназина (DHTBZ), которые достигают своей максимальной концентрации в плазме (Cmax) в течение 1–1,5 ч после каждого приема [34]. Тетрабеназин подвергается печеночному метаболизму в основном благодаря CYP2D6 и чувствителен к лекарственным взаимодействиям с агентами, которые индуцируют или ингибируют этот фермент.
Форма выпуска: таблетки по 12,5 и 25 мг.
Способ применения и дозировки: внутрь, рекомендуемая начальная доза 12,5 мг один раз в день с последующим осторожным увеличением до 50 мг, три раза в день. Из-за переменного метаболизма тетрабеназина (по CYP2D6) поддерживающая доза варьируется в зависимости от индивидуума, и следует избегать индукторов или ингибиторов CYP2D6. Для быстрых метаболизаторов CYP2D6 могут потребоваться еще более высокие дозы.
НР: усталость, седативный эффект, сонливость, бессонница, депрессия, акатизия, возбуждение, тошнота, суицидальность, симптоматическая гипотензия, удлинение интервала QTc, злокачественный нейролептический синдром (ЗНС).
Уровень вероятности гепатотоксичности — E (маловероятная причина клинически очевидного повреждения печени) [30]. Имеющиеся данные, свидетельствующие о том, что, хотя тетрабеназин может быть эффективным для лечения АП-индуцированной ТД, его использование связано с более частым развитием НР, чем вальбеназин и дейтетрабеназин. Таким образом, предпочтительнее использование вальбеназина и дейтетрабеназина, чем тетрабеназина [38].
Дейтетрабеназин (Аустедо)
Дейтетрабеназин является изотопным изомером тетрабеназина, в котором 6 атомов водорода заменены на атомы дейтерия, что создает более прочную связь с углеродом и более высокую молекулярную массу. Включение дейтерия замедляет метаболизм препарата, в связи с чем требуется менее частый его прием [38]. Дейтетрабеназин был одобрен FDA в 2017 году для лечения гиперкинезов, связанных с АП-индуцированной ТД и болезнью Гентингтона. Дейтетрабеназин не предотвращает прогрессирование заболевания и не изменяет его исход. Дейтетрабеназин подвергается печеночному метаболизму в основном благодаря CYP2D6 и чувствителен к лекарственным взаимодействиям с агентами, которые индуцируют или ингибируют этот фермент [38]. 80% дейтетрабеназина всасывается после перорального приема, хотя, как правило, его невозможно обнаружить из-за быстрого метаболизма, в том числе за счет карбонилредуктазы до дейтерированного a- и b-DHTBZ, которые достигают CMAX в течение 3–4 ч после приема препарата. Более 75% каждой дозы выводится почками.
Период полураспада активных метаболитов 9–10 ч [34].
Форма выпуска: таблетки по 6, 9 и 12 мг.
Способ применения и дозировки: внутрь, рекомендуемая начальная доза составляет 6 мг один раз в день, с последующим осторожным увеличением до максимальной суточной дозы 48 мг (24 мг два раза в день).
НР: усталость, седативный эффект, сонливость, бессонница, депрессия, акатизия, возбуждение, тошнота, суицидальность, симптоматическая гипотензия, удлинение интервала QTc и ЗНС.
Оценка вероятности гепатотоксичности: E (маловероятная причина клинически очевидного повреждения печени) [30]. Ввиду благоприятного соотношения риска и пользы дейтетрабеназина в лечении АП-индуцированной ТД следует рассматривать данный препарат в качестве первой линии [38].
Вальбеназин (Ингриза)
Вальбеназин избирательно ингибирует VMAT2, медленно метаболизируется и имеет период полураспада около 20 часов, что позволяет принимать препарат 1 раз в день [38]. Было показано, что вальбеназин снижает частоту непроизвольных движений у пациентов с АП-индуцированной ТД и был одобрен для ее лечения в 2017 году. В отличие от дейтетрабеназина, вальбеназин не был одобрен для применения при болезни Гентингтона. Вальбеназин является пролекарством, которое метаболизируется CYP3A4 в печени до его активного метаболита (альфа-дигидротетрабеназина), который впоследствии метаболизируется CYP2D6. По этим причинам следует избегать его использования с сильными ингибиторами CYP3A4 или 2D6 или, соответственно, уменьшать дозу. Примерно 49% валбеназина всасывается после перорального приема.