Рациональное комбинирование психотропных средств представляет одну из наиболее сложных и недостаточно разработанных проблем клинической психиатрии и психофармакологии. На сегодняшний день препараты психотропного действия составляют почти третью часть от всех существующих лекарств, являясь самыми назначаемыми в мире после антибиотиков. Подобное изобилие препаратов вкупе с многообразием оказываемых ими психотропных эффектов неизбежно придает высокую актуальность теоретическим и практическим вопросам, связанным с их комбинированным применением.
Предпосылки комбинированной терапии (КТ) в психиатрии очевидны. При безусловной приоритетности принципа монотерапии, случаи комбинированного назначения психотропных препаратов носят далеко не единичный характер. По разным оценкам (в зависимости от страны, региона, отдельного психиатрического учреждения), комбинированную терапию (КТ) получают от 7 до 70% пациентов (Мазо Г. Э., Горбачев С. Е., 2009; Попов М. Ю., 2014). Во многом это связано с тем, что монотерапия, к сожалению, далеко не всегда оправдывает ожидания пациента и лечащего врача. Причиной этого является целый комплекс факторов как субъективного, так и объективного характера, в том числе клинические особенности патологического состояния, сопряженные с неоднозначностью его нозологической/синдромологической квалификации. Если «классические», ярко выраженные варианты психической патологии («из учебника») обычно не вызывают сложностей в проведении фармакотерапии, то «пограничные» и «стертые» формы заболеваний, как правило, становятся «клиническими случаями», вызывающими затруднения при выборе препарата и нередко приводящими к назначению КТ. Часто встречающаяся в психиатрии коморбидность также существенно ограничивает потенциальную результативность монотерапии, подталкивая врача к назначению комбинированных схем.
Несмотря на то, что арсенал психотропных средств, имеющихся в распоряжении врача-психиатра, постоянно обновляется, число резистентных к фармакотерапии пациентов существенно не снижается. Принято считать, что каждый третий пациент может быть отнесен к категории терапевтически резистентных (Мосолов С. Н., 2002; Данилов Д. С., 2008; Elkis H., Buckley P. F., 2016). Одной из основных стратегий преодоления резистентности является КТ, в рамках которой могут применяться препараты из одного класса психотропных средств, представители разных классов, а также лекарственные средства, не относимые к числу психотропных. На практике используются самые разнообразные сочетания препаратов, чему не мешает практически полное отсутствие доказательной базы, указывающей на превосходящую эффективность и/или безопасность определенных комбинаций. Поскольку эмпирически создается впечатление о более высокой эффективности КТ, выбор терапевтической схемы обосновывается, как правило, с позиций «семантического» подхода, когда препараты назначаются «по названию» (появилась депрессия — добавить антидепрессант, тревога — противотревожное средство), что делается без учета нозологической принадлежности, структуры синдрома и механизмов действия лекарств. В лучшем случае при выборе комбинированной схемы врачи придерживаются известного принципа «не навреди». В результате назначение и отмена/смена препаратов при проведении КТ зачастую проводятся хаотично, во многом методом «случайной ротации».
В то же время применение нерациональных, малоэффективных фармакотерапевтических схем вносит свой вклад в формирование резистентных состояний (Мосолов С. Н., 2002; Козловский В. Л., 2018). Несмотря на очевидную актуальность проблемы, специальных исследований в этом направлении практически не проводится. При значительной распространенности комбинированного назначения психотропных средств в повседневной практике, на сегодняшний день в психиатрии отсутствуют официальные стандарты проведения КТ. В их отсутствии важное значение приобретает разработка принципов рационального сочетания препаратов, основанных на их фармакологической совместимости с учетом фармакодинамики и фармакокинетики комбинируемых лекарственных средств.
Данные психофармакологии свидетельствуют о том, что подавляющее большинство существующих психотропных препаратов разработаны в рамках единой нейрохимической парадигмы, сформировавшейся в 50–60 гг. прошлого века, поэтому даже самые современные соединения не могут рассматриваться в качестве принципиально новых средств. Тем самым оптимизация фармакотерапии пациентов с психическими расстройствами может быть реализована путем рационализации применения существующих препаратов — на основе базовых положений фундаментальной психофармакологии, которые, к сожалению, далеко не всегда находят свое отражение в клинической практике.
Одно из возможных объяснений этому может быть связано с несовершенством существующей классификации психотропных средств, основные принципы которой также закладывались в середине прошлого столетия. До настоящего времени неизменным остается распределение всех препаратов в одну из трех больших групп по «сковывающему» эффекту (lepsis): психолептики, психоаналептики и психодизлептики. Несмотря на очевидную справедливость подобного деления с клинических позиций, даже часть «старых» препаратов не вполне точно попадает в отведенные группы. Согласно этому делению антипсихотик (АП) хлорпромазин и антидепрессант (АД) амитриптилин вполне могут находиться в рамках одной группы препаратов, поскольку и тот, и другой вызывают гипноседативные эффекты, ассоциирующиеся со «сковывающим» действием. Аналогичным образом, основываясь на принятом делении, в альтернативную группу можно было бы отнести как «активирующие» АП (бензамиды и тиоксантены), учитывая характер их клинической активности при применении в малых дозах, так и психостимуляторы, и «активирующие» АД (имипрамин, флуоксетин).
Таким образом, общепринятая классификация психотропных средств не вполне отражает направленность клинической активности отдельных препаратов, разграничивая их по группам без учета соотношения длительно формирующегося специфического действия (антипсихотического, антидепрессивного) и не связанных с ним быстро развивающихся неспецифических эффектов (седативного, стимулирующего). При проведении КТ препаратами одного класса между ними могут возникать конкурентные отношения за нейрохимические мишени (места связывания), определяющие формирование специфического действия, тогда как нейрохимические мишени, опосредующие развитие неспецифических реакций, могут при этом отличаться. При комбинировании препаратов, представляющих разные классы психотропных средств, вполне вероятно развитие обратной ситуации. Это связано с тем, что практически все применяемые психотропные препараты в той или иной степени лишены избирательности действия на нейрохимические системы головного мозга, а формирующиеся при их назначении перекрестные эффекты способны «смазывать» клинические эффекты фармакотерапии. Игнорирование этих положений может накладывать негативный отпечаток на адекватность использования препаратов в составе комбинированных схем, что диктует необходимость оценки проводимой КТ с позиций фармакологической совместимости назначаемых лекарственных средств.