Порфирии — группа генетически детерминированных заболеваний, ассоциированных с циклом биосинтеза гема (рис. 1). Развитие любой нозологической формы порфирии является следствием снижения активности одного из ферментов цикла биосинтеза гема, в результате мутации в патогномоничном гене. Согласно современной классификации, порфирии подразделяются:
- по месту преимущественного нарушения метаболизма порфиринов — на эритропоэтические и печеночные порфирии (табл. 1);
- по клиническим проявлениям — на острые формы, протекающие с преимущественным поражением нервной системы, и формы, протекающие с поражением кожи (см. табл. 1).
Таблица 1. Классификация порфирий
| Формы порфирий | Порфирии |
| Эритропоэтические формы | Врожденная эритропоэтическая порфирия |
| | Эритропоэтическая протопорфирия |
| Печеночные формы | Х-сцепленная доминантная протопорфирия |
| | Порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы d-АЛК |
| | Острая перемежающаяся порфирия |
| | Врожденная копропорфирия |
| | Вариегатная порфирия |
| | Поздняя кожная порфирия |
| Острые формы порфирий | Х-сцепленная доминантная протопорфирия |
| | Порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы d-АЛК |
| | Острая перемежающаяся порфирия |
| | Врожденная копропорфирия |
| | Вариегатная порфирия |
| Формы, протекающие с поражением кожных покровов | Х-сцепленная доминантная протопорфирия |
| | Поздняя кожная порфирия |
| | Врожденная копропорфирия |
| | Вариегатная порфирия |
| | Врожденная эритропоэтическая порфирия |
| | Эритропоэтическая протопорфирия |
Различия в клинических проявлениях при различных нозологических формах зависят от уровня цикла биосинтеза гема, на котором функционирует фермент со сниженной активностью, определяющий, какая фракция порфиринов будет преобладать в формирующемся избытке метаболитов. Если обмен гема заблокирован на высокой ступени цикла, происходит накопление изомеров собственно порфиринов, тропных к дерме и приводящих к фотодерматозу. При ферментативном дефекте, находящемся на начальных этапах цикла биосинтеза гема, среди метаболитов будут преобладать предшественники порфиринов (порфобилиноген и d-аминолевулиновая кислота, d-АЛК), обладающие нейротоксическим, демиелинизирующим воздействием, приводящим к сенсорно-моторной полинейропатии.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Схема цикла биосинтеза гема с указанием возможных точек реализации порфириногенных эффектов лекарственных препаратов.
Эти эффекты опосредованы через возможные пути (1а—1в; 2г—2д) влияния на синтетическую активность цикла.
Независимо от тканевой принадлежности или особенностей клинического течения для всех форм порфирий характерны общие звенья патогенеза. Для клинической манифестации любой формы порфирии необходимо, чтобы произошло избыточное накопление порфиринов, как правило, являющееся следствием (см. рис. 1):
- Повышения активности синтетазы δ-АЛК — первого фермента в цикле биосинтеза гема, причинами которого могут быть:
- а) наличие мутации в гене синтетазы δ-АЛК, приводящей к увеличению ее активности;
- б) непосредственное индуцирующее воздействие на фермент факторов эндогенной или экзогенной природы, например, повышение уровня эндогенного прогестерона;
- в) повышенное потребление гема — конечного продукта цикла биосинтеза гема, приводящее к активации синтетазы δ-АЛК по принципу обратной связи.
- Частичное или полное снижение активности одного из ферментов цикла биосинтеза гема, приводящее к накоплению продуктов порфиринового обмена. Возможны следующие причины снижения активности энзима:
- г) наличие патологической мутации в гене фермента;
- д) ингибирующее влияние на фермент экзогенных или эндогенных факторов (например, изолированное снижение активности уропорфириногендекарбоксилазы, приводящее к дебюту спорадической формы поздней кожной порфирии).
Действие известных порфириногенных факторов (табл. 2), приводящее к эскалации синтеза порфиринов, может быть опосредовано через описанные выше пути. Одним из наиболее значимых порфириногенных факторов являются лекарственные препараты. Прием порфириногенных лекарственных препаратов является причиной развития приступов острой порфирии (ОП) в 18% случаев (собственные неопубликованные данные). Индуцированные лекарствами приступы ОП отличаются более тяжелым течением, чем приступы, обусловленные другими факторами. По нашим данным, при провокации ОП лекарствами в 100% случаев отмечалось тяжелое течение болезни, а у 45% больных потребовалось длительное, более 2 мес, лечение в стационаре. У больных с нозологическими формами, протекающими с поражением кожных покровов, прием порфириногенных препаратов приводит к эскалации синтеза порфиринов и последующей манифестации фотодерматоза.