2. Этиология и патогенез

Патогенетической основой клинических проявлений СГХС служит атеросклероз, возникающий в результате наличия высокой концентрации ХС ЛНП. В тонкой кишке под воздействием желчных кислот и панкреатической липазы происходит эмульгирование и гидролиз пищевых жиров, которые упаковываются в хиломикроны, основным апобелком которых является апобелок В48. Под воздействием липопротеинлипазы, активированной апобелок СII, хиломикроны распадаются на триглицериды (ТГ) и ремнанты (остаточные хиломикроны), а апобелок СII переносится обратно на липопротеид высокой плотности (ЛВП). Ремнанты путем взаимодействия с рецепторами попадают в печень и гидролизуются с образованием свободного холестерина (рис. 1). Синтез эндогенного холестерина происходит главным образом в печени. Из трех молекул ацетилкофермента А, представляющего собой активированную уксусную кислоту, образуется мевалонат, далее мевалонат превращается в изопентенилдифосфат, шесть молекул которого полимеризуются и образуется сквален, который после отщепления трех атомов углерода переходит в холестерин. Образование мевалоната из ацетилкофермента А в эндоплазматическом ретикулуме происходит под воздействием ключевого регуляторного фермента биосинтеза холестерина – 3-гидрокси-3-метилглутарилКоА-редуктазы. Стимуляция фермента происходит под воздействием инсулина и тироксина, ингибированию способствует глюкагон, экзогенный холестерин и желчные кислоты. В клетках печени ТГ и холестерин упаковываются в липопротеиды очень низкой плотности. После поступления в кровяное русло и воздействия липопротеинлипазы часть ТГ высвобождаются, образуются липопротеиды промежуточной плотности. По мере уменьшения количества ТГ апобелок СII переносится обратно на ЛВП. Содержание холестерина и его эфиров снижается и достигает 45%; часть липопротеидов промежуточной плотности (ЛПП) захватывается гепатоцитами через взаимодействие с рецептором к апобелку Е. Воздействие липопротеинлипазы на оставшиеся ЛПП способствует снижению концентрации холестерина и его эфиров и образованию ЛНП (рис. 1).

Рисунок 1. Транспорт экзогенного и эндогенного холестерина

Примечания. Е – апобелок Е, B-48 – апобелок В48, C-II – апобелок СII, апоЕ – рецептор – рецептор к апобелку Е, B-100 – апобелок В100, ЛНП-рецептор – рецептор к липопротеидам низкой плотности, ТГ – триглицериды, ЛПЛ – липопротеинлипаза. Печень – основное место рецептор-опосредованного катаболизма ХС ЛНП. Рецепторы ЛНП, расположенные на гепатоците, удаляют ХС ЛНП из плазмы крови путем связывания ЛНП. Образовавшийся комплекс посредством взаимодействия с белком-адаптером к ЛНП-рецепторам (LDLRAP1), путем эндоцитоза проникает в клетку, затем направляется в лизосому, где происходит разрушение ЛНП-частиц. Связывание PCSK9 с ЛНП-рецептором на поверхности гепатоцита способствует деградации ЛНП и предотвращает его рециркуляцию через мембрану. Холестерин является важной составной частью клеточных мембран, участвует в биосинтезе желчных кислот, используется для биосинтеза стероидных гормонов и витамина D3.

Развитие СГХС обусловлено дефектами генов белков, участвующих в метаболизме липопротеидов, в результате которых нарушается захват клетками ЛНП-частиц и в крови повышается уровень ХС ЛНП. В зависимости от пути наследования выделяют аутосомно-доминантную и аутосомно-рецессивную СГХС, которая встречается крайне редко. За возникновение аутосомно-доминантной СГХС ответственны мутации в генах LDLR, APOB и PCSK9.

Самая частая генетическая причина СГХС – мутация в гене рецептора липопротеидов низкой плотности (LDLR) локализованного в коротком плече 19 хромосомы. Нуклеотидная цепь гена LDLR состоит из более 45000 нуклеотидов. 

Ген LDLR расположен, главным образом, на поверхности гепатоцитов и играет ключевую роль в связывании и выведении из кровотока циркулирующих ЛНП-частиц. На сегодняшний день известно более 1600 мутаций LDLR, способных нарушить функцию рецептора и вызывать развитие СГХС. Мутации в гене LDLR обуславливают от 85% до 90% случаев СГХС. В настоящее время идентифицировано пять классов мутаций рецептора ЛНП. При мутациях 1-го класса полностью нарушается синтез рецепторов в эндоплазматическом ретикулуме, при других классах мутаций формируются измененные рецепторы. Мутации 2-го класса нарушают транспорт рецепторов в аппарат Гольджи, мутации 3-го класса препятствуют связыванию ЛНП с рецептором, мутации 4-го класса нарушают формирование комплекса рецептор-лиганд, при мутациях 5-го класса происходит синтез рецепторов, не способных к рециркуляции на поверхность клетки. Причиной СГХС наиболее часто являются мутации потери функции (loss of-function) в гене LDLR, имеющие кодоминантный аутосомный тип наследования. Около 1–2% случаев СГХС связано с мутациями гена PCSK9, кодирующего синтез PCSK9, который регулирует количество ЛНП-рецепторов на поверхности клетки и способствует их деградации. Мутации усиления функции (gain-of-function) гена PCSK9 способствуют уменьшению рецепторов ЛНП. Пациенты с данной мутацией имеют бóльший уровень ХС ЛНП и более высокий риск преждевременного развития ИБС, чем больные с мутацией гена LDLR. В семьях, где один из родителей имеет доминантный мутантный аллель, вероятность наследования патологического аллеля составляет 50%. При наследовании двух мутантных аллелей возникает компаундная гетерозигота, клинически трудно отличимая от гомозиготной формы СГХС, но зачастую имеющая более низкий уровень ХС ЛНП.

Вторая по частоте причина СГХС – мутация в гене аполипопротеина В (APOB), кодирующем апоВ. АпоВ действует как лиганд для ЛНП-рецепторов. АпоВ существует в виде двух изоформ: апоВ48 и апоВ100 и контролируется геном APOB. Ген, кодирующий апоВ100, локализуется во второй хромосоме. Мутации гена APOВ приводят к нарушению связывания ХС ЛНП с ЛНП-рецептором, способствуя увеличению концентрации ХС ЛНП в крови. Данный тип мутации чаще встречается среди народов Западной Европы. Вторым названием заболевания является «семейный дефект апоВ». В результате изменений в гене половина ЛНП-частиц не способна связаться с ЛНП-рецептором.

Мутации гена APOB обеспечивают от 5 до 10% случаев СГХС. Выявлено несколько патогенных мутаций гена APOB. Показано, что носители мутаций гена LDLR имеют более высокий уровень ОХС и ХС ЛНП и более выраженные проявления атеросклероза артерий, чем носители мутаций гена APOB.

Третий ген, мутации в котором могут приводить к развитию СГХС, – это ген PCSK9, кодирующий пропротеинконвертазу субтилизин/кексин 9 типа – сериновую протеазу, участвующую в разрушении ЛНП-рецептора. Мутации, приводящие к усилению функциональной активности PCSK9 (миссенс-мутации), вызывают повышенное разрушение ЛНП-рецепторов, в результате чего уменьшается количество рецепторов на поверхности клетки и развивается ГХС. Пациенты с данной мутацией имеют бóльший уровень ХС ЛНП и более высокий риск преждевременного развития ИБС, чем больные с мутацией гена LDLR. Кроме того, мутации, усиливающие функциональную активность PCSK9, способны стимулировать синтез печенью липопротеидов, содержащих апоВ, что также приводит к ГХС. Мутации гена PCSK9 обуславливают менее 5% случаев СГХС. Уровни ХС ЛНП у носителей миссенс-мутаций PCSK9 очень варьируют от относительно умеренных до очень высоких.

По данным Британского Регистра СГХС, среди 232 больных с генетически подтвержденным диагнозом, около 93% мутаций, связанных с СГХС, были выявлены в гене LDLR, 5% в гене APOВ и около 2% в гене PCSK9.

Мутации в генах LDLRAP1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1 имеют рецессивный тип наследования и клинически проявляются только как гомозиготная СГХС (гоСГХС). Мутации гена LDLRAP1 связаны с кодированием белка-адаптера ЛНП-рецепторов. При СГХС, связанной с мутациями гена LDLRAP1, наблюдается очень высокий уровень ХС ЛНП и массивные ксантомы, напоминающие гоСГХС. Важным отличием является отсутствие гиперлипидемии у родителей.