В патогенезе СД 2 значимую роль играет инсулинорезистентность и ассоциированная с ней гиперинсулинемия, которая оказывает прямое атерогенное действие на сосудистую стенку, индуцирует активацию свертывающей системы крови и снижение фибринолитической активности. Следствием этого становится развитие дислипидемии, характерной особенностью которой оказывается высокий уровень ТГ. У пациентов с СД или высоким риском его развития нормализация липидного профиля не только значительно снижает вероятность ССО, но и способна уменьшать риск специфических диабетических микроангиопатий [47].
Лабораторная диагностика дислипидемии при СД 2 может представлять определенные сложности, поскольку высокий уровень ТГ и низкий уровень ХС ЛВП приводят к искажению оценки уровня ХС ЛНП, рассчитанной по формуле Фридвальда. При уровне ТГ ≥ 4,5 ммоль/л вычисление уровня ХС ЛНП по этой формуле является некорректным и требуется прямое определение уровня ХС ЛНП. Альтернативным решением может быть определение уровня ХС, не связанного с ЛВП (ХС не-ЛВП), однако в текущие рекомендации Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) этот подход не включен в связи с его малой распространенностью в РФ [41].
Статины – наиболее обоснованный выбор при проведении гиполипидемической терапии у больных СД 2. Эти препараты по результатам множества многоцентровых исследований доказали высокую эффективность не только в коррекции дислипидемий, но и значимом снижении риска ССО у этой категории больных.
В рамках первичной профилактики ССЗ первые значимые результаты по снижению риска ССО у больных СД 2 были получены в исследованиях ASCOT и CARDS. В рамках исследования ASCOT было включено 10 тыс. пациентов с АГ, в том числе 25% – с СД 2, изучались эффекты комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии, направленные на уменьшение риска ССО. Аторвастатин в дозе 10 мг/сут продемонстрировал достоверное снижение уровня ХС ЛНП на 34%, риска ССО – на 23%, по сравнению с плацебо [48].
Дизайн исследования CARDS исходно подразумевал изучение роли статинов в предупреждении ССО у больных с СД 2. Оценивалось влияние терапии аторвастатином на конечные точки у 2238 больных с СД 2, без ИБС, с уровнем ХС ЛНП < 4,14 ммоль/л и ТГ < 6,78 ммоль/л. Исследование было прекращено досрочно ввиду доказанного явного преимущества терапии статинами у этой категории больных: у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут, риск ССО снизился на 37% [49].
Далее, в исследованиях 4S, CARE, LIPID, TNT также участвовали большие группы пациентов с СД 2, но уже в рамках вторичной профилактики ССО. Во всех из них была показана достоверно меньшая частота ССО у больных СД, получавших терапию статинами. Наиболее значимым оказался результат одного из ранних исследований – 4S, в котором было выявлено снижение риска ССО у больных СД 2, принимавших симвастатин в дозе от 20 до 40 мг/сут, на 42%, по сравнению с группой плацебо. В дальнейшем в крупном исследовании HPS (Heart Protection Study) было изучено влияние длительного приема статинов на выживаемость больных с исходно высоким риском смерти от ИБС, при этом у значительной части пациентов был диагностирован сопутствующий СД 2. Применение статинов больными СД 2 без клинических признаков ИБС позволило снизить смертность от СС причин на 20%, частоту развития нефатального ИМ – на 37% [50]. Исследование HPS подтвердило высокую эффективность симвастатина для снижения риска ССО как для первичной, так и для вторичной профилактики. По данным метаанализа CTT (Cholesterol Treatment Trialists), эффективность статинов у больных СД не зависела от сердечно-сосудистого анамнеза, наличия факторов риска ССО (АГ, курение, ожирение, снижение функции почек, низкий уровень ХС ЛВП) или исходного уровня ХС ЛНП (кроме тех случаев, когда он был ниже 2,6 ммоль/л) [51]. Благодаря результатам данных исследований были внесены изменения в рекомендации по ведению больных СД 2: наличие диабета само по себе требует назначения статина [52].
Если положительные эффекты статинов, развивающиеся именно вследствие достижения гипохолестеринемии, требуют для своей реализации не менее 3–5 лет, то плейотропные эффекты этих препаратов развиваются быстро и оказывают разнообразное позитивное влияние [9]. Они заключаются в положительном влиянии статинов на функцию эндотелия, антиишемическом, антиоксидантном, противовоспалительном, антитромботическом действиях. С улучшением функции эндотелия связано заметное уменьшение тяжести и частоты эпизодов ишемии на фоне терапии статинами. Кроме того, статины обладают положительным влиянием на активацию макрофагов, клеточную пролиферацию, уменьшают апоптоз и электрическую гетерогенность миокарда, улучшают морфофункциональные характеристики левого желудочка и снижают жесткость сосудистой стенки [53]. Применение высоких доз статинов у больных ОКС при СД 2 уменьшает риск развития повторной стенокардии на 26%, в то время как реваскуляризация миокарда снижает риск повторных коронарных событий не более чем на 20%, устраняя обструкцию лишь одного участка коронарного русла [54].
В соответствии с текущими рекомендациями лечение больных с высоким и очень высоким риском ССЗ должно начинаться со средних доз статинов для достижения целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности менее 1,8 ммоль/л или снижения на 50% от исходного. Такое интенсивное снижение ХС ЛНП способен обеспечить аторвастатин в дозе 40 или 80 мг/сут или розувастатин в дозе 20 или 40 мг/сут [55]. По данным исследования STELLAR, в которое был включен 2431 пациент с дислипидемией, розувастатин продемонстрировал наибольшую эффективность в снижении уровня ХС ЛНП по сравнению с другими статинами: 6-недельная терапия розувастатином в дозе 20 мг/сут снизила уровень ХС ЛНП на 52% [56]. Через 10 лет после этого исследования эти результаты по-прежнему остаются актуальными [57].
Эзетимиб. В случае недостаточной эффективности высоких доз статинов в достижении целевого уровня ХС ЛНП у больных СД 2 возможно их использование в комбинированной терапии с добавлением эзетимиба – ингибитора абсорбции холестерина. Гипохолестеринемический эффект эзетимиба достигается за счет ингибирования переносчика экзогенного ХС, локализованного на щеточной каемке эпителия тонкой кишки, что приводит к уменьшению запасов ХС в гепатоцитах, которые в ответ на развивающийся в клетке дефицит ХС увеличивают число рецепторов к ЛНП на своей поверхности, что и сопровождается снижением уровня ХС ЛНП в крови [58]. Метаанализ 27 исследований с общим числом больных более 21 тыс. показал, что добавление эзетимиба к статину способствует дополнительному снижению уровня ХС ЛНП более чем на 23% [59]. В исследовании IMPROVE-IT было показано, что дополнительное снижение уровня ХС ЛНП у больных высокого и очень высокого риска ниже уровня 1,4 ммоль/л при применении эзетимиба приводит к небольшому, но все же статистически достоверному снижению риска ССО и смерти [60, 61]. Фибраты. Учитывая особенности диабетической дислипидемии – высокий уровень ТГ и сниженное содержание ХС ЛВП, – в гиполипидемической терапии больных СД перспективным выглядит использование фибратов. В настоящее время в России для клинического применения доступен только фенофибрат. Механизм действия фибратов заключается в стимуляции внутриклеточных (ядерных) рецепторов РРАR-α, активация которых ведет к пролиферации пероксисом – специфических внутриклеточных органелл, регулирующих катаболизм жирных кислот, продукцию апоСIII и апоАI/AII. Конечным результатом такого взаимодействия является усиление липолиза частиц, богатых ТГ (ЛОНП, ХМ), и повышение синтеза апоА-содержащих липопротеидов. Поэтому фибраты эффективно снижают уровень ТГ и повышают уровень ХС ЛВП, а также умеренно снижают уровень ХС ЛНП [62]. Помимо собственно гиполипидемического действия, фибраты обладают дополнительным противовоспалительным действием и снижают уровень мочевой кислоты в плазме.