Онкогенность и мутагенность

Из доклинических исследований и клинических наблюдений за пациентами хорошо известно, что многие лекарственные препараты, в том числе и противоопухолевые, могут приводить к возникновению других опухолевых заболеваний. Обычно эта проблема всерьез обсуждается при эффективном лечении опухолей детского и подросткового возраста, реже при излечении взрослых пациентов и практически никогда – при возникновении злокачественных опухолей среди медицинского персонала. Крупных, хорошо спланированных когортных исследований по определению риска возникновения онкологических заболеваний среди персонала химиотерапевтических отделений опубликовано не было, поэтому мы можем только лишь предполагать наличие и степень вреда от длительного воздействия низких доз противоопухолевых препаратов.

Международное агентство по изучению рака (МАИР, IACR) в зависимости от объема имеющихся доказательств относит вещества в ту или иную группу канцерогенности (1-4), где для веществ 1-й группы собрано достаточно доказательств, чтобы утвердительно говорить об их канцерогенности, а для 4-й – имеются убедительные сведения об отсутствии таковой. Довольно большое количество противоопухолевых препаратов отнесены к 1-й или 2-й группе (см. таблицу 1). Среди неканцерогенных веществ (группа 4) химиопрепараты пока отсутствуют.

Таблица 1. Классификация некоторых противоопухолевых препаратов по их онкогенности для человека (http://www.iarc.fr/)(IARC) ⁽²⁾

О мутагенной активности по отношению к различным бактериальным штаммам проб мочи медицинских сестер, работавших с цитотоксическими препаратами, и мочи пациентов, которым проводили лечение цитостатиками, сообщалось еще в 1979 г.(17) Эти наблюдения вскоре были подтверждены.(18) В настоящее время проблему токсического воздействия противоопухолевых препаратов на организм медицинского персонала изучать проще, поскольку стали доступны новые, более точные и адекватные, методы оценки такого воздействия. Генотоксическую активность можно оценивать, анализируя хромосомные аберрации, выполняя микронуклеолизный (MN) анализ и анализ генных мутаций.(19) Современные аналитические методы позволяют определить даже минимальное количество химиотерапевтических препаратов, в диапазоне микрограмм – нанограмов, в крови и моче, а также в окружающей среде.(20) Появились минимальные национальные стандарты по работе с цитотоксичными противоопухолевыми препаратами. Таким образом, медицинский персонал стал находиться приблизительно в одинаковых условиях в различных клиниках, что позволяет до некоторой степени обобщать результаты. В частности, использование систем ламинарной подачи значительно усилило безопасность при использовании цитотоксических препаратов и уменьшило риск заражения.

Имеющиеся эпидемиологические исследования и клинические наблюдения за лицами, работающими с химиопрепаратами, пока не подтверждают более высокого риска развития злокачественных новообразований среди персонала, работающего с цитостатиками. В Дании 21 781 врач был обследован на наличие лейкоза или неходжскинской лимфомы (НХЛ). Было идентифицировано 45 случаев заболеваний. Относительный риск развития НХЛ был несколько ниже в группе, контактировавшей с цитотоксическими препаратами, а риск развития лейкоза был слегка повышен. В целом не отмечалось достоверных различий между двумя группами.

Аналитическими методами удалось установить, что в крови медицинских сестер, находившихся в контакте с пациентами, получавшими лечение цисплатином, имеются следы платины. Уровень был выше у тех сестер, которые были задействованы в подготовке препарата.⁽²¹⁾ В анализах мочи фармацевтов, которые готовят для введения противоопухолевые препараты, были обнаружены циклофосфамид, метотрексат и фторурацил. Циклофосфамид был обнаружен у 6 из 9 обследованных. Самое большое выделяемое количество после 5 дней составило 2,6 мкг. Подобные же результаты сообщались и в более ранних публикациях: 2,9 мкг циклофосфамида было обнаружено в течение дня. Достаточно интересно, что количество циклофосфамида не коррелировало с количеством хромосомных отклонений (которые также исследовались). Это наблюдение ставит вопрос о характере связи между дозой и токсичностью препаратов, когда дозы препарата чрезвычайно малы. Дальнейшие исследования подтвердили и дополнили эти результаты. Так, при анализе мочи 20 медицинских сестер, имевших контакт с противоопухолевыми препаратами, включавшими циклофосфамид, в моче кроме его наличия были выявлены хромосомные отклонения, такие как хроматидные разрывы, интервалы и ацентрические фрагменты, по сравнению с контрольной группой.⁽²²⁾ Было проведено исследование с участием 91 медицинской сестры на наличие разрывов цепей ДНК.⁽²³⁾ 10 медицинских сестер, работавших без соблюдения правил безопасности (отсутствие вытяжного шкафа, перчаток, масок и т.д.), имели на 54% больше разрывов цепей ДНК по сравнению с контрольной группой. При соблюдении норм безопасности не определялось различий с контрольной группой.