Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) — особый класс нежелательных явлений, возникающих при иммунотерапии злокачественных новообразований.
Иммунотерапия — метод воздействия на иммунную систему с целью получения лечебного эффекта при различных заболеваниях; является одним из наиболее старых методов лечения злокачественных опухолей. Среди всего разнообразия методов иммунотерапии, существующих сегодня, лишь некоторые сопровождаются выраженными иНЯ, требующими внимания врача и правильной и своевременной коррекции. К препаратам, применение которых сравнительно часто ассоциируется с иНЯ, относятся ингибиторы иммунологических контрольных точек (CTLA-4 и PD-1/PDL-1), цитокины (ИФН и ИЛ-2, и отдельные моноклональные антитела (блинатумомаб). Другие методы иммунотерапии в онкологии редко приводят к развитию иНЯ. Профиль безопасности препаратов различных групп существенно различается по частоте, но не по перечню вызываемых ими иНЯ. Механизмы развития подобных осложнений также весьма схожи между собой, что позволяет рассматривать лечение иНЯ в рамках одних рекомендаций. Под иНЯ понимается побочный эффект, обусловленный избыточной активацией иммунной системы с иммуноопосредованным поражением нормальных тканей различных органов и систем и не являющийся основной целью иммунотерапии. Нежелательные явления, которые могут являться иммуноопосредованными, и их симптомы приведены в табл. 1. Иммуноопосредованное поражение может коснуться любого органа и системы, включая не перечисленные в табл. 1. В связи с этим во время современной иммуноонкологической терапии пациент нуждается в постоянном и всестороннем наблюдении для адекватного контроля иНЯ. В условиях пандемии COVID-19 риск развития отдельных иНЯ (например, пульмониты, синдром выброса цитокинов) значительно увеличивается, что требует от врача повышенной бдительности во время проведения иммунотерапии.
| иНЯ (синдром, заболевание) | Определение | Симптомы |
| Общие синдромы |
| Гриппоподобный синдром | Симптомокомплекс, похожий на простуду | Озноб, лихорадка, субфебрильная температура, артралгии, миалгии, головная боль, ринорея, снижение аппетита, сухой кашель, общая слабость |
| Слабость, утомляемость | Чувство усталости или истощения, требующее дополнительного отдыха; отсутствие физических сил, для выполнения задачи требуется дополнительное усилие | Быстрая утомляемость, снижение работоспособности, отсутствие сил |
| Синдром выброса цитокинов | Состояние, обусловленное системным выбросом большого числа провоспалительных цитокинов (т. н. цитокиновый шторм, наблюдающийся и при COVID-19) | Лихорадка, гипотония, тошнота, рвота, озноб, сыпь, одышка |
| Синдром повышенной проницаемости капилляров | Синдром, обусловленный выходом жидкости во внесосудистое пространство | Одышка, интерстициальный отек легких, периферические отеки, задержка жидкости (до олигоанурии), повышение веса, лихорадка, ознобы, тошнота, рвота, диарея, гипоальбуминемия, гемоконцентрация |
| Нарушения функции ЖКТ |
| Гепатит | Иммуноопосредованное поражение печени | Синдром цитолиза, включающий повышение АЛТ, АСТ, билирубина и др. ферментов печени, печеночную недостаточность. Может сопровождаться иктеричностью кожи и склер, тошнотой, рвотой, снижением аппетита, болями в правом подреберье, сонливостью, апатией, потемнением мочи, осветлением кала, кожным зудом, повышением температуры тела, повышением кровоточивости, появлением экхимозов и гематом. |
| Гастроэнтероколит | Иммуноопосредованное поражение слизистой ЖКТ, чаще — дистальных отделов | Диарея, боли в животе, нарушение водно-электролитного обмена. Возможна перфорация кишки с развитием кровотечения и перитонита |
| Поражение легких |
| Пульмонит | Очаговая или диффузная инфильтрация легочной паренхимы | Одышка, сухой кашель (вновь возникший или ухудшившийся), симптомы интерстициальной пневмонии, боль в грудной клетке, слабость, редко повышение температуры тела |
| Поражение кожи |
| Экзантемы | Высыпания на коже, зуд | Розеолезная, пятнистая (реже — пятнисто-папулезная, уртикарная, петехиальная) сыпь преимущественно на туловище и конечностях, зуд кожи с или без элементов сыпи |
| Синдром Лайела | Крайняя форма кожной токсичности — токсический эпидермальный некролиз | Буллезные сливающиеся элементы, как правило — эритема, пурпура, контактная отслойка эпидермиса, мукозит, отслойка слизистых |
| Синдром Стивенса–Джонсона | Тяжелый пузырный кожно-слизистый синдром, вызывающий поражение как минимум 2 участков слизистой оболочки | Эритематозные папулы, везикулы темного цвета, пурпура, мишеневидные очаги, чаще на лице и туловище. Отмечается также поражение слизистых, иногда — конъюнктивы; |
| Поражение нервной системы |
| Нейропатия | Воспаление и повреждение центральной и периферической нервной системы | Парестезии, нарушения чувствительности, в тяжелых случаях — нарушение функции жизненно важных органов вплоть до остановки дыхания и сердечной деятельности |
| Психические нарушения | Нарушения поведения, настроения, памяти | Депрессии, нарушения памяти, «туман в голове», сложность сосредоточения |
| Нарушение функции почек |
| Повреждение почек | Иммуноопосредованное повреждение почек | Острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови, нарушение водно-электролитного обмена, протеинурия |
| Поражение органов эндокринной системы |
| Аутоиммунный тиреоидит | Иммуноопосредованное воспаление ткани щитовидной железы | Признаки гипо- (чаще) или гипертиреоза |
| Гипофизит | Иммуноопосредованное воспаление гипофиза | Следствие недостаточности гипофизарных гормонов: головная боль, усталость, слабость, гипотония, тошнота, сонливость, потеря либидо, эректильная дисфункция |
| Несахарное мочеизнурение (несахарный диабет) | Следствие иммуноопосредованного повреждения задней доли гипофиза, где в норме накапливается антидиуретический гормон/вазопрессин | Повышенное потребление жидкости, усиленный диурез (не менее 4–5 л/сут), низкий удельный вес мочи |
| Надпочечниковая недостаточность | Следствие иммуноопосредованного поражения надпочечников | Слабость, быстрая утомляемость, тошнота, потеря веса, снижение аппетита, гипотония, гипогликемия, иногда боли в области живота |
| Сахарный диабет 1 типа (СД1 инсулинзависимый) | Следствие аутоиммунного повреждения островкового аппарата поджелудочной железы | Гипергликемия, сухость во рту, жажда, учащенное мочеиспускание, кожный зуд, возможно обнаружение глюкозы и кетоновых тел (ацетона) в моче |
| Сахарный диабет 2 типа | Следствие многих факторов: семейности, избыточной массы тела, дефицита и снижения функции, аутоиммунного повреждения бета-клеток | Гипергликемия, сухость во рту, жажда, учащенное мочеиспускание, кожный зуд, возможно обнаружение глюкозы в моче |
| Гипопаратиреоз | Cледствие иммуноопосредованного повреждения околощитовидных желез | Возможна гипокальцемия (оправдано определение ионизированного кальция), тенденция к снижению уровня паратгормона, мышечные подергивания |
| Поражение сердечно-сосудистой системы |
| Миокардит | Следствие иммуноопосредованного повреждения миокарда | Одышка (ее усиление), приступообразная одышка с ортопноэ; сердцебиения, перебои, кардиалгии, синкопальные состояния |
| Сердечная недостаточность | Следствие иммуноопосредованной кардиотоксичности | Одышка; приступообразная одышка с ортопноэ; сердцебиения |
| Инфаркт миокарда | Иммуноопосредованный атеротромбоз коронарных артерий или микроваскулярная дисфункция | Длительные или частые боли в грудной клетке, шее, нижней челюсти, сердцебиения, перебои, одышка, слабость, холодный пот |