Патогенез

ХБП при СД - микрососудистое осложнение диабета, характеризующееся повреждением капилляров, разрастанием мезангиальных клеток, накоплением внеклеточного матрикса, утолщением базальной мембраны клубочков и повреждением подоцитов и клубочков, приводящим к гломерулярному и тубулоинтерстициальному фиброзу. Развитие этой патологии обусловлено результатом совокупного воздействия различных механизмов (рис. 1) [4].

Рисунок 1. Основные механизмы повреждения почек при сахарном диабете [4].

Основным фактором, способствующем развитию патологии почек при СД, является длительная гипергликемия (глюкозотоксичность). Она ведет к образованию конечных продуктов гликирования (AGE), окислительному стрессу, гипоксии, метаболическим и энергетическим нарушениям, гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероной системы (РААС), стрессу эндоплазматического ретикулума, активации рецептора каннабиноида-1 эндоканнабиноидной системы, снижению биодоступности сероводорода (активатора антиоксидантной защиты) и выработке воспалительных и фиброзных факторов, включая TGFβ. Эти процессы способствует активации агентов, модулирующих сигнальные пути, контролирующие факторы транскрипции, цитокины, хемокины, апоптоз эндотелиальных клеток. При этом под влиянием глюкозотоксичности и запущенных ее механизмов страдают все структурные компоненты нефрона – сосуды и клетки клубочков, канальцевый аппарат, интерстиций почек.

Глюкозотоксичностью опосредованы окислительный стресс и дисбаланс вазоактивных факторов регуляции сосудистого тонуса артериол клубочков. Оксид азота (NO) - фактор релаксации, контролируемый эндотелиальной синтазой (eNOS), играет важную роль в поддержании функции почек, расширяя афферентные и эфферентные артериолы. В условиях гипергликемии снижается активность eNOS и уменьшается синтез NO, приводя к более низким уровням расширения сосудов и делая сосудистую сеть почек более чувствительной к сужению, опосредованному другими факторами, такими как эндотелин-1 - одного из наиболее мощных вазоконстрикторов, действующих на рецептор эндотелина А (ETA), тем самым вызывая вазоконстрикцию эфферентных артериол. Спазм эфферентной артериолы поддерживается гиперактивацией локально-почечной РААС, что в итоге сопровождается развитием внутриклубочковой гипертензии и последующей альбуминурии, протеинурии, пролиферации мезангиальных клеток, активации провоспалительных путей и стимуляции профибротических процессов.

Помимо повреждения клубочков на ранней стадии диабетической болезни почек из-за повышенной реабсорбции глюкозы (вследствие высокой активности натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (НГЛТ-2)) гипертрофируются клетки проксимальных канальцев, что сопровождается повышенным образованием АФК, окислительным повреждением и продукцией TGF-β. Эти эффекты приводят к остановке клеточного цикла G1 проксимальных канальцев и активации программы клеточного старения, которые способствуют интерстициальному воспалению и фиброзу. Альдостерон увеличивает уровни ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) и TGF-β, способствует инфильтрации макрофагов, провоцирует дисфункцию эндотелия. Было показано, что у пациентов с ДН добавление антагониста рецепторов минералокортикоидов к режиму блокады ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) полезно для уменьшения альбуминурии, воспаления и фиброза в почках, но с риском гиперкалиемии, из-за их воздействия на дистальную секрецию калия.

Стимулы, характерные для диабета, включая повышение уровня глюкозы, ангиотензина II и AGE, влияют на активацию протеинкиназы C (PKC), которая связана с регуляцией проницаемости эндотелия, вазоконстрикции, ангиогенеза, роста клеток, усилением экспрессии GLUT2 в проксимальных канальцах и увеличением экспрессии TGF-β, что приводит к накоплению экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), фиброзу и изменениям в экспрессии NOX2 и NOX4, NADPH, активация оксидазы и, как следствие, увеличению продукции АФК. Более высокие уровни экспрессии PKC, обнаруженные в образцах биопсии пациентов с ДН в сравнении со здоровым добровольцами, определяли неблагоприятный прогноз и худшую выживаемость. Ингибирование PKC снижает альбуминурию и улучшает функцию почек, возможно, предотвращая активацию передачи сигналов TGF-β.

Подоциты являются важным компонентом поддержания барьера клубочковой фильтрации. У пациентов с СД прогрессирование заболевания коррелирует с низким количеством подоцитов и расширением их отростков. Это повреждение подоцитов вызывает потерю целостности фильтрационного барьера клубочков и приводит к альбуминурии. Повышение уровня гликемии индуцирует апоптоз подоцитов за счет увеличения генерации АФК, активации РААС, пути mTOR или эффектов AGE. Подоциты обладают низкой способностью к регенерации, и поэтому апоптоз, наблюдаемый на моделях людей и мышей, может привести к необратимым повреждениям. Важно отметить, что длительная гипергликемия с помощью mTOR и β-аррестинов нарушает в подоцитах процесс аутофагии, необходимой для их защиты и поддержания клеточного гомеостаза. Модуляция аутофагических путей в подоцитах может быть идентифицирована как потенциальный терапевтический подход к пациентам с ДН.

Гипергликемия, активируя путь Wnt / β-catenin - один из важнейших сигнальных путей в клетке, необходимый для нормального эмбрионального развития, дифференцировки - способствует эндотелиально-мезенхимальной трансформации подоцитов с их последующей утратой, подобно эпителиальным клеткам проксимальных канальцев. Путь передачи сигналов Wnt, следовательно, является потенциальной новой терапевтической мишенью при ДН, заслуживающей дальнейшего изучения. Одним их возможных агентов, способных подавлять этот путь, следует рассматривать аналог витамина D. Кроме того, он подавляет транскрипцию гена ренина и продукцию ангиотензина II, стимулируемые гипергликемией. Это способно предотвратить их компенсаторное увеличении при блокаде РААС, помимо снижения альбуминурии, гломерулосклероза, повышенного синтеза белков внеклеточного матрикса.

Появляется все больше доказательств того, что изменения в экспрессии генов, связанных с ДН, регулируются не только классическими сигнальными путями, но также и эпигенетическими механизмами, включающими модификации гистонов хроматина, метилирование ДНК и некодирующие РНК. Факторы, участвующие в редактировании эпигенома, регулируются субстратами промежуточного метаболизма. Оценка полиморфизмов и эпигенетических модификаций, объясняющих вариабельность ответов на различные виды терапии, и специфические механизмы, участвующие в конкретных вариантах ДН, могли бы предложить путь для персонализированной терапии.