1. ПОНЯТИЕ О ПРОЦЕССАХ ДЕТОКСИКАЦИИ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НА ОРГАНИЗМ

Учитывая условия профессиональной деятельности пожарных, в которой доминирующую роль играет необходимость пребывать в агрессивной химически опасной среде, на первый план выступает необходимость рассмотреть процессы детоксикации организма от ксенобиотиков, которые включают многоуровневые системы взаимосвязанных механизмов [2].

Исходя из современных представлений, систему детоксикации авторы [3] определяют как сложный комплекс биохимических и биофизических реакций, обеспечиваемых функциональным взаимодействием барьерных структур, специальных ферментов, иммунной, антиоксидантной и выделительных систем, с целью повышения функционирования организма.

Процессы биотрансформации в комплексе с системой антиоксидантной защиты, объединяющей антирадикальные и антиперекисные механизмы, представляют собой универсальную биохимическую систему естественной детоксикации [4].

В целом данная система биотрансформации (метаболизма) превращений чужеродных химических соединений осуществляется в три фазы (Рис. 1):

• первая - с помощью специальных микросомальных ферментных систем перевод экзогенных химических ксенобиотиков в различные метаболиты;
• вторая - связывание этих метаболитов с белками, аминокислотами и рядом кислот, в результате чего образуются нетоксичные соединения, способные выводится экскреторными органами;
• третья – непосредственно выведения («фаза эвакуации»).

Рис. 1. Фазы биотрансформации

Реакции биотрансформации I и II фаз протекают последовательно далеко не всегда. Метаболизм некоторых ксенобиотиков протекает только путем реакций I фазы, а некоторых, только II фазы, не подвергаясь биотрансформации за счет реакций других фаз. [5].

Изоферменты цитохрома P-450, алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы, аминооксидазы относят к основным ферментам реакций окисления I фазы биотрансформации. Реакции восстановления I фазы биотрансформации протекают, в основном при участии нитро- и азоредуктаз, а гидролиза – эстераз [6].

Семейство ферментов цитохрома Р-450 является наиболее важным, в метаболизме ксенобиотиков, как токсичных, так и потенциально токсичных. Цитохромы Р-450 ответственны за 75 % реакций I фазы биотрансформации лекарственных средств и за метаболизм огромного числа пищевых веществ, эндогенных субстанций и чужеродных органических соединений [7-10].

Номенклатура цитохромов Р-450 [11], состоит из сокращенного наименования цитохромов Р-450 (CYP), после которого идет обозначение семейства генов – более 40% аминокислотных последовательностей идентичны, далее следует буквенной обозначение подсемейства, где идентичность аминокислот в последовательности более 55%, затем – цифра, указывающая на изофермент.

Цитохром Р-450, НАДФН-цитохром Р450 редуктаза и фосфолипиды биологических мембран, в которые встроены эти энзимы, образуют микросомальный монооксигеназный комплекс [12].

Этот комплекс, по мнению А. И. Арчакова [13] отличается высокой мощностью и многообразием осуществляемых метаболических реакций:

1. Гидроксилирование алифатических и ароматических углеводородов (бензол, фенол, полициклических ароматических углеводородов) барбитуратов;
2. Окисление по азоту и сере (аминазин, никотин, аминофлюарен);
3. Эпоксидирование (бенз(а)пирен, нафтален);
4. Окислительное деалкилирование гетероатомов (O-, N-, Si-, Sдеалкилирование);
5. Окислительное дезаминирование ксенобиотиков, в том числе лекарственных веществ;
6. Дегалогенирование (галогенсодержащие пестициды, гексохлоран);
7. Восстановление нитро- (нитробензол) и азосоединений (азокрасители);
8. Десульфирование.

Большинство реакций микросомального окисления протекает при участии цитохрома Р-450, так как молекулярный кислород активируется данным цитохромом. Система цитохром Р-450 имеет более тысячи изоферменов, которые объединены в семейства СYP: СYP1, СYP2, СYP3 и т.д. Прямое отношение к метаболизму ксенобиотиков имеют шесть цитохромов Р-450 (СYP1А2, СYP2С9, СYP2С19, СYP2D6, СYP2Е1, СYP3А4), которые катализируют по данным авторов Руководства по клинической фармакокинетике [9] 90 % всех реакций окисления ксенобиотиков. Это подтверждается и результатами ряда других исследователей [14, 15].

Применительно к условиям труда пожарных, описанными нами ранее, наибольший интерес представляют изоформы цитохрома Р-450 подсемейства 1А (СYP1А), которое состоит из двух ферментов СYP1А1 и СYP1А2. Это связано с тем, что они участвуют в метаболическом окислении многих канцерогенов, образующихся во время пожаров (полициклических ароматических углеводородов, диоксинов и т.д.) [16, 17].

Генетический полиморфизм CYP1A2 обуславливает степень индукции CYP1A2 при равнозначном воздействии. Аллель CYP1A2*1C приводит к точечной мутации, связанной со снижением метаболической активности CYP1A2 (по результатам кофеинового теста) в сравнении с диким вариантом CYP1A2*1A. CYP1A2*1F — результат точечной мутации в интроне 1, которая повышает индуктивную способность, особенно у курящих (по результатам кофеинового теста) в сравнении с аллелью дикого типа CYP1A2*1A. Распространение различных генотипов CYP1A2 таково: *1F/*1F (нуклеотидная последовательность A/A) ~ 46 %; *1A/*1F (нуклеотидная последовательность C/A) ~ 44%; и *1A/*1A (нуклеотидная последовательность C/C) ~ 10%, таким образом, наиболее распространенным фенотип с повышенной индуктивной способностью [18].

Входящие в большом количестве в состав табачного дыма ПАУ (полициклические ароматические углеводороды), выступают аутоиндукторами CYP1A2 и, под действием CYP1A2 трансформируются в канцерогенные соединения [19]. Так же индукторами CYP1A2 являются мясо, прошедшее тепловую обработку на огне [20] и брокколи [21]. Некоторые лекарственные средства, например антибиотик ципрофлоксацин и антидепрессант флувоксамин ингибируют CYP1A2 [22].

Ферменты цитохрома Р-450 локализованы главным образом в печени, легких и тонком кишечнике. Наиболее представлен в организме CYP3А4. В печени, на его долю приходится от 30 до 60 %, а в кишечнике - 70% от всех цитохромов Р-450, экспрессирующихся в нём, и 50 % от содержания в печени. Значимо так же содержание в печени цитохромов 2С9/10/19, 1А2, 2Д6 и 2Е1, их доля составляет 20 %, 12 %. 4 % и 6 % соответственно. CYP3А4 и очень близкий ему по структуре CYP3А5 отвечают за метаболическое превращение ксенобиотиков, широкого спектра фармакологических препаратов, что, в совокупности с их высокой экспрессией в организме, обуславливает наибольшую значимость данных цитохромов в терапевтическом отношении [23-26].