Этопозид подавляет пролиферацию быстро делящихся клеток за счёт ингибирования топоизомеразы II. Препарат оказывает действие за счет повреждения ДНК: блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G2 фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе, а также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.
При COVID-19 вирус SARS-CoV-2 неспецифически активирует CD8+-положительные цитотоксические Т-лимфоциты, которые не только пролиферируют, но и секретируют большое количество цитокинов и хемокинов: интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерлейкина-7 (ИЛ 7), фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов, интерферона-γ (IFN-γ), индуцибельный белок 10, хемоаттрактант моноцитов 1, макрофагальный воспалительный белок 1-α и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), вызывая явление, известное как «цитокиновый шторм». При этом происходит разобщение между цитотоксическими Т-лимфоцитами и презентирующими вирусные антигены макрофагами. Такие макрофаги тоже оказываются активированными и не возвращаются к состоянию покоя из-за отсутствия нормального взаимодействия с Т-клетками.
Этопозид подавляет рост продуцирующих цитокины клеток, но это не единственный положительный эффект от применения этого препарата при лечении ковида. Следующим по времени, но не менее значимым результатом действия этопозида является восстановление нормального взаимодействия Т-лимфоцитов и макрофагов, развитие специфического цитотоксического клеточного ответа, направленного против SARS-CoV-2, своевременная остановка излишней активации макрофагов и остановке развития фиброза.
Исходя из вышеописанного механизма действия этопозида предлагаются следующие схемы лечения (в комбинации с циклофосфамидом и в режиме монотерапии) пациентов с COVID-19:
Показания для назначения циклофосфамида в сочетании с этопозидом (Cph +Vp) при Covid-ассоциированной пневмонии тяжелой степени:
- День болезни Соvid-19 – c 10 дня и более
- Объем поражения легочной паренхимы – более 25% (КТ 2–3–4)
- Отсутствие положительного ответа или недостаточный ответ на терапию генно-инженерными биологическими препаратами в течение 36–72 часов:
- сохраняется клиника дыхательной недостаточности, требующая продленной оксигенотерапии с потоком более 5 л/мин
- неинвазивная вентиляция легких более 8 ч в сутки
- ИВЛ с p/f <200
4. Лабораторные показатели
- нарастание Д-димера
- нарастания ферритина >300 мкг/л
- тенденция к нарастанию ЛДГ>350 мкмоль/л от нормальных показателей или умеренно повышенных.
5. Отсутствие стабилизации или положительной клинической картины, и лабораторной динамики за 3 дня терапии циклофосфамидом (суммарная доза 600 мг) в монорежиме.
Схема терапии Cph +Vp :
| Препарат | Доза | День введения | Путь введения |
| Циклофосфамид | 200 мг в сутки | 1–3 дни курса | внутривенно, капельно, инфузия до 60 мин |
| Циклофосфамид | 100 мг в сутки | 4–5–6–7–8 дни курса | внутривенно, капельно, инфузия до 60 мин |
| Этопозид | по 50 мг два раза в сутки | 4–5–6–7–8 дни курса | внутривенно, капельно, инфузия до 60 мин |
Комментарии:
Суммарная доза циклофосфамида за курс 1100 мг Суммарная доза этопозида за курс 500 мг
Оценка клинического эффекта на 7–8 день курса.
При достижении положительного клинического ответа у больного до окончания проведения полного курса Cph+Vp, введение этопозида и циклофосфамида может быть прекращено раньше.
Положительный клинический эффект расценивается как:
- снижение потребности в кислородотерапии менее 4–5 л/ мин (или минимальные потоки: 2–3 л/мин)
- значительное уменьшение патологически измененных зон легких по данным компьютерной томографии
- SpO2 94% и выше на атмосферном воздухе, снижение ЧДД
Противопоказания для назначения этопозида:
- Гиперчувствительность (кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, анафилактические реакции)
- Тяжелые нарушения функции почек и печени (повышение печеночных ферментов более 5 норм)
- Активный бактериальный процесс (повышение прокальцитонина более 2,5 нг/мл)
- Активная грибковая инфекция
- Беременность и период грудного вскармливания
Мониторинг безопасности
- развитие миелотоксического агранулоцитоза
- оценка клинической эффективности
- оценка динамики развития дыхательной недостаточности (в т.ч. по степени респираторной поддержки)
Антибактериальная и противогрибковая терапия
Присоединение вторичной инфекции является частым осложнением течения новой коронавирусной инфекции у больных онкогематологического профиля: бактериальная флора, ассоциированная с пребыванием в отделениях реанимации и вентиляцией легких; клостридиальные колиты на фоне предшествующей антибактериальной терапии. В случаях присоединения COVID-19 на фоне миелотоксического или опухолевого агранулоцитоза ведение пациентов и антибактериальная терапия проводится по общим правилам для больных с гемобластозами и фебрильной нейтропенией (мониторинг очагов инфекции, маркеров системного воспаления, бактериологические исследования). Профилактическое назначение антибиотиков не показано.
Инвазивный аспергиллез и инвазивный кандидоз являются наиболее частыми грибковыми осложнениями у онкогематологогических пациентов с COVID-19. Мукормикоз в российской популяции больных гемобластозами и новой коноравирусной инфекцией встречается редко. Препаратами выбора для лечения инвазианого аспергиллеза являются вориконазол и изавуконазол, инвазивного кандидоза – эхинокандины. При подтвержденной кандидемии показана обязательная смена ЦВК