Нефракционированный и низкомолекулярные гепарины
Нефракционированный гепарин (НФГ) и НМГ являются непрямыми ингибиторами тромбина, поскольку для реализации антикоагулянтного эффекта им требуется кофактор – антитромбин, за счёт связывания с которым они ингибируют активированные факторы свёртывания. Комплекс НФГ-антитромбин инактивирует несколько факторов свёртывания: тромбин (II), Ха, IXa, XIa и XIIa, однако основными являются тромбин и Ха, которые НФГ ингибирует приблизительно в равной степени. Низкомолекулярные гепарины инактивируют преимущественно фактор Ха и в меньшей степени тромбин.
Биодоступность НФГ при подкожном введении достаточно низкая (15-20%), что обусловливает весьма вариабельный, плохо прогнозируемый антикоагулянтный эффект. В отличие от НФГ, биодоступность НМГ существенно выше и составляет 90% и более, в результате чего достигается стабильный и предсказуемый антикоагулянтный эффект. НФГ имеет внепочечный путь элиминации и может использоваться у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин). Напротив, НМГ выводятся через почки в виде метаболитов, поэтому при нарушении почечной функции требуется коррекция дозы; при КК <30 мл/мин их назначают с осторожностью. В группу НМГ входит около десятка препаратов, но наиболее изученными и широко применяемыми в нашей стране являются эноксапарин, дальтепарин и надропарин.
У пожилых людей часто наблюдается избыточное или недостаточное дозирование НФГ при использовании стандартных доз вследствие воспалительного статуса, снижения сердечного выброса, изменения биодоступности, уменьшения массы тела при синдроме старческой астении. Высокая биодоступность и бóльшая эффективность НМГ обусловливают более частое их применение, чем НФГ. Многочисленные рандомизированные исследования с участием больных венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) и ОКС (в т. ч. на фоне ТЛТ, при первичном или элективном ЧКВ) показали сопоставимую или бóльшую эффективность НМГ против НФГ при сравнимой частоте кровотечений [68-71].
В исследовании SYNERGY (Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors trial) [72] около 25% больных ОКС из 9 977 рандомизированных в группы эноксапарина и НФГ были старше 75 лет. Терапия эноксапарином сопровождалась значимым увеличением риска кровотечений у пациентов ≥75 лет, в связи с чем его следует назначать с осторожностью лицам этой возрастной категории. Анализ результатов исследований ASSENT-3 (ASssessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic 3) и ASSENT-3 PLUS (ASsessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic 3 PLUS) [73] у больных ОКСпST, получивших ТЛТ тенектеплазой, обнаружил значимые взаимосвязи возраста, пола и лечения эноксапарином с внутричерепным кровотечением у женщин ≥75 лет: частота внутричерепного кровотечения составила 5,5% (10/183) в группе эноксапарина и 0,5% (1/185) в группе НФГ (р=0,005).
В исследовании ExTRACT-TIMI 25 (Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for ACute myocardial infarction Treatment—Thrombolysis In Myocardial Infarction 25) [74] около 20 500 пациентов с ОКСпST на фоне ТЛТ были рандомизированны в группу эноксапарина или
НФГ с коррекцией доз в зависимости от возраста и функции почек: внутривенный болюс 30 мг и 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч для лиц <75 лет; 0,75 мг/кг подкожно каждые 12 ч у пациентов ≥75 лет без внутривенного болюса или каждые 24 ч при КК <30 мл/мин. У почти 2 500 пациентов в возрасте ≥75 лет эноксапарин оказался эффективнее НФГ без увеличения риска кровотечения.