К факторам, повышающим риск ЖКК на фоне приема ОАК (табл. 1), относят возраст 65 лет и старше, нарушение функции печени и почек, низкую массу тела, язвенную болезнь желудка, дивертикулез/ангиодисплазию, сочетанный прием антитромбоцитарных средств, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), липидоснижающих препаратов, или препаратов, взаимодействующих с Р-гликопротеином и системой цитохромов Р450 [14–29].
Таблица 1. Основные факторы риска желудочно-кишечных кровотечений при терапии оральными антикоагулянтами [14–29]
| Фактор | Характер взаимосвязи с риском ЖКК на фоне терапии варфарином и ПОАК |
| Варфарин | ПОАК |
| Возраст | Увеличение риска по мере увеличения возраста | Увеличение риска по мере увеличения возраста |
| Пол | Возможная | Возможная |
| Язвенная болезнь в анамнезе | Доказана | Доказана |
| Инфекция H. pylori | Доказана | Доказана |
| Цирроз печени | Доказана | Возможная |
| Почечная недостаточность | Нечеткая | Не доказана |
| Дивертикулез/ ангиодисплазия | Доказана | Не доказана |
| Сопутствующая терапия двумя антиагрегантами | Доказана | Доказана |
| Сопутствующая терапия антиагрегантами и НПВП/ингибиторами ЦОГ-2 | Доказана | Доказана |
| Антиагреганты и липидснижающие препараты | Доказана | Нет данных |
Примечание: ЖКК – желудочно-кишечные кровотечения; ПОАК – прямые оральные антикоагулянты; НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты; ЦОГ-2 – циклооксигеназа 2-го типа.
Возраст Возраст ≥65 лет входил в число важнейших факторов риска кровотечений, ассоциированных с ПОАК, в ряде клинических исследований [7, 29–31]. При этом остается неясным, является ли повышенный риск кровотечений в пожилом возрасте эффектом всего класса антикоагулянтов или только некоторых из них. К настоящему времени проведен лишь один крупный метаанализ [32], в котором выполнялся сравнительный анализ возрастных подгрупп 65–74 года (пожилой возраст) и ≥75 лет (старческий возраст). В него вошли 25 РКИ и 24 нерандомизированных исследования. Было обнаружено, что у пациентов ≥75 лет дабигатрана этексилат в дозах 110 и 150 мг и ривароксабан ассоциировались с более высоким риском больших кровотечений относительно варфарина. В дополнение к этому на фоне терапии дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг риск ЖКК у пациентов старческого возраста, по сравнению с больными пожилого возраста, оказался в 1,5 раза выше (ОтнР 1,51; 95% ДИ: 1,61–1,96). Сходным образом, в отличие от других ПОАК, назначение дабигатрана этексилата 150 мг было взаимосвязано с большим риском развития ЖКК относительно варфарина (отношение рисков, ОР 1,51) [32].
Увеличение риска ЖКК в группе пациентов 75 лет и старше показано также в метаанализе и систематическом обзоре Romanelli R.J. et al. [33]. В этой работе вероятность ЖКК у больных, получающих дабигатран в дозе 150 мг 2 раза/сут, была приблизительно на 50% выше у пациентов в возрасте ≥75 лет, чем у лиц моложе 75 лет, по сравнению с варфарином (β=1,53; 95% ДИ :1,10–2,14; р=0,020). В субанализе [12] упоминавшегося выше исследования RE-LY выявлена взаимосвязь возраста на момент кровотечения и повышенной дозы дабигарана этексилата с риском кровотечений, но эти данные не достигали статистической значимости (p=0,06). Два вышеупомянутых метаанализа [32, 33] доказали значимость возраста как фактора риска ЖКК, в особенности на фоне терапии дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза/сут.
Безусловно, требуются специально спланированные сравнительные исследования о применении различных ПОАК у лиц пожилого и старческого возраста для анализа эффективности и безопасности такой терапии. Однако на сегодняшний день можно говорить, что среди ОАК наименьшим риском ЖКК характеризуется апиксабан. Так, в ретроспективном исследовании реальной клинической практики сведения базы данных пациентов с неклапанной ФП (средний возраст 74,9–75,8 лет), которым впервые назначался варфарин (n=183 318), дабигатрана этексилат (по 150 мг 2 раза/сут; n=86 198), ривароксабан (по 20 мг 1 раз/сут; n=106 389), апиксабан (по 5 мг 2 раза/сут; n=73 039) [34]. В сравнении с варфарином только апиксабан обеспечивал снижение риска развития больших кровотечений из ЖКТ – на 48% (ОР 0,45–0,60). В то же время, согласно опорным исследованиям, при приеме других ПОАК у пациентов старше 75 лет частота ЖКК в сравнении с АВК увеличивается: при использовании дабигатрана этексилата 110 мг – на 38%, дабигатрана этексилата 150 мг – на 75%, ривароксабана – на 69%, эдоксабана – на 29% [12, 35, 36].
Низкая масса тела
После того как в клиническую практику вошел дабигатрана этексилат, более чем в половине случаев кровотечений они регистрировались у пациентов с массой тела менее 60 кг [37]. Эта особенность не наблюдалась при приеме ривароксабана. Вместе с тем среди больных с низкой массой тела фиксировались более высокие концентрации ривароксабана в плазме крови [38]. Сходным образом среди больных с низкой массой тела (менее 50 кг), принимающих апиксабан, обнаружен повышенный риск кровотечений на фоне более высоких (до 30% выше) концентраций препарата крови по сравнению с пациентами с весом 65–85 кг [39].
Сочетанное применение антиагрегантов, в том числе ацетилсалициловой кислоты и/или нестероидных противовоспалительных препаратов
Коморбидные пациенты с ФП и ишемической болезнью сердца (ИБС), наряду с ОАК, как правило, принимают антиагреганты. Известно, что приблизительно 35% больным с ФП, получающим ОАК, назначается также АСК, причем в 40% (!) случаев нецелесообразно [40]. Одновременное использование АСК и ОАК ведет к повышению риска больших кровотечений [41–43]. Аналогичным образом риск кровотечений возрастает при сочетанном использовании ОАК с НПВП [44]. Следует отметить, что, по данным исследований, риски ЖКК при сочетанном применении с варфарином в целом не различаются среди пациентов, получающих селективные и неселективные НПВП [22–25].