Возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами, биологическими активными добавками, пищевыми продуктами

Поставить закладку

Механизмы развития кровотечений вследствие межлекарственных взаимодействий для того или иного представителя класса ПОАК имеют некоторые отличия (табл. 4). Так, для дабигатрана они преимущественно обусловлены ингибированием P-гликопротеина, так как препарат не метаболизируется изоферментами цитохрома P450 [75].

Таблица 4. Потенциальные межлекарственные взаимодействия прямых оральных антикоагулянтов [54, 75, 76]

Механизмы, предрасполагающие к взаимодействию с ПОАК	Дабигатранаэтексилат	Ривароксабан	Апиксабан	Эдоксабан*
Печеночный метаболизм	Дабигатрана этексилат и его активный метаболит дабигатран не метаболизируются изоферментами цитохрома P450	CYP3A4, 3A5, 2J2	CYP 3A4/5, 1А2, 2С8, 2С9, 2J2	CYP3A4
ЛС, которые потенциально могут увеличивать риск кровотечения	Антиагреганты; антикоагулянты, в том числе АВК, НФГ, НМГ; тромболитики; НПВП; ингибиторы P-гликопротеина: (дронедарон, амиодарон, тикагрелор, верапамил, кетоконазол, кларитромицин, итраконазол, такролимус, циклоспорин, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и др.); СИОЗС; СИОЗНА	Антиагреганты; антикоагулянты, в том числе АВК; НФГ; НМГ; тромболитики; НПВП; СИОЗС; СИОЗНА; ингибиторы P-гликопротеина (ритонавир, амиодарон, кетоконазол, кларитромицин, эритромицин, флуконазол и др.); ингибиторы CYP3A (нелфинавир, индинавир, вориконазол, кетоконазол, кларитромицин, саквинавир, дарунавир, ритонавир, ифавиренц и др.)	Антиагреганты; антикоагулянты, в том числе АВК; НФГ; НМГ; тромболитики; НПВП; СИОЗС; СИОЗНА; ингибиторы P-гликопротеина (ритонавир, кетоконазол, кларитромицин, эритромицин, флуконазол); ингибиторы CYP3A (нелфинавир, индинавир, вориконазол, кетоконазол, кларитромицин, саквинавир, дарунавир, ритонавир, ифавиренц и др.)	Антиагреганты; антикоагулянты, в том числе АВК; НФГ; НМГ; тромболитики; НПВП; СИОЗС; СИОЗНА; ингибиторы P-гликопротеина (амиодарон, дронедарон, ритонавир, кетоконазол, кларитромицин, эритромицин, флуконазол); ингибиторы CYP3A (нелфинавир, индинавир, вориконазол, кетоконазол, кларитромицин, саквинавир, дарунавир, ритонавир, ифавиренц)
Продукты питания и БАД, которые потенциально могут увеличивать риск кровотечения	Продукты-ингибиторы P-гликопротеина (зеленый чай, апельсиновый сок, черный перец, экстракты мяты, абрикоса, клубники, апельсина, розмарина); продукты с антикоагулянтными и/или антиагрегантными свойствами (хрен обыкновенный, гинкго билоба, имбирь, малина, чеснок, пиретрум девичий)	Продукты-ингибиторы P-гликопротеина (зеленый чай, апельсиновый сок, черный перец, экстракты мяты, абрикоса, клубники, апельсина, розмарина); продукты с антикоагулянтными и/или антиагрегантными свойствами (хрен обыкновенный, гинкго билоба, имбирь, малина, чеснок, пиретрум девичий); продукты-ингибиторы CYP3A4 (куркумин, грейпфрутовый сок, мята перечная, эвкалипт)

Примечание: * – на момент подготовки Консенсуса не зарегистрирован в России. ПОАК – прямые оральные антикоагулянты; АВК – антагонисты витамина К; НФГ – нефракционированный гепарин; НМГ – низкомолекулярные гепарины; НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты; СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; СИОЗНА – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; CYР P450 – изоферменты системы цитохрома Р450; ЛС – лекарственные средства; БАД – биологически активные добавки.

Ривароксабан также представляет собой субстрат P-гликопротеина, но в отличие от дабигатрана активно (примерно на 2/3) метаболизируется цитохромами печени CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2, а также CYP-независимыми путями. Следовательно, увеличение риска кровотечений на фоне приема ривароксабана будет происходить при ингибировании изоферментов цитохрома Р450 печени и P-гликопротеина, например, при сочетанном использовании ритонавира, кетоконазола и прочих лекарственных средств. Исходя из этого не рекомендуется назначать ривароксабан одновременно с азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека. Аналогичное ограничение применимо и к другим ингибиторам Xа-фактора. Следует отметить, что риски кровотечения прямо пропорциональны величине ингибирования цитохрома и/или P-гликопротеина: чем более мощный ингибитор применяется, тем больше концентрация ПОАК в крови и тем выше риск кровотечения.

Необходимо подчеркнуть, что вопрос взаимодействия ПОАК и продуктов питания изучен не до конца, а имеющиеся литературные сведения довольно противоречивы. В большей степени это обусловлено различиями в количественном и качественном составе одного и того же продукта питания, выращенного на различных территориях, а также количеством, в котором его потребляет пациент.

Механизмы взаимодействия ПОАК с пищей аналогичны тем, которые наблюдаются при межлекарственном взаимодействии и связаны с ингибированием Р-гликопротеина, цитохрома Р450 печени, а также с возможными фармакодинамическими взаимодействиями. В частности, в отдельных официальных инструкциях по медицинскому применению ПОАК указано, что «взаимодействия с продуктами питания и молочными продуктами отсутствуют» [75], однако потенциально эти лекарственные средства способны взаимодействовать с продуктами, являющимися ингибиторами ферментов цитохрома P-450 (грейпфрутовый сок, куркумин и др.), ингибиторами P-гликопротеина (апельсиновый сок, зеленый чай, розмарин и др.), или продуктами, обладающими антикоагулянтной и/или антиагрегантной активностью (имбирь, хрен обыкновенный, гинкго и др.; см. табл. 4).

В целом на сегодняшний день еще недостаточно данных для того, чтобы однозначно делать выводы о рисках сочетанного применения ПОАК, биологически активных добавок и употребления отдельных продуктов питания. Тем не менее следует учитывать потенциальные фармакодинамические взаимодействия, способные менять уровень ПОАК в крови и их биодоступность.

Для продолжения работы требуется Registration