1. Этиология первичных иммунодефицитов

Число генов, поломки в которых приводят к развитию ВДИ, ежегодно увеличивается на 10–15% и на настоящий момент превышает 500 [2]. Однако по различным подсчетам за функционирование иммунной системы отвечает несколько тысяч генов. Таким образом, не удивительно, что за последнее десятилетие произошел фактически экспоненциальный рост числа новых моногенных вариантов ПИД [3]. В основе патогенеза ПИД может лежать патология целого органа иммуногенеза (например, гипоплазия тимуса при синдроме делеции 22-й хромосомы) [4] или субпопуляции клеток иммунной системы (например, отсутствие В-лимфоцитов при Х-сцепленной агаммаглобулинемии) [5]. Однако наиболее часто к развитию ВДИ приводят более тонкие, на первый взгляд, нарушения — дефекты экспрессии и/или функционирования клеточных рецепторов или белков, необходимых для проведения сигнала внутрь иммунной клетки и/или осуществления ее функции. Однако эти изменения нередко приводят к не менее, а иногда и более тяжелым клиническим проявлениям (как, например, при тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, вызванной дефектом гамма-цепи рецептора интерлейкина-2 (ИЛ-2) [6].

Генетические варианты в основе ВДИ могут быть представлены точечными дефектами тех или иных генов, крупными делециями в составе этих же генов, а также хромосомными аномалиями, включающими в себя гены ПИД. Для первичных иммунодефицитов характерны все описанные на сегодня типы наследования: аутосомно-рецессивный (АР), аутосомно-доминантный (АД), Х-сцепленный [7] (табл. 1). Как видно из табл. 1, многие фенотипически одинаковые заболевания характеризуются разными типами наследования в зависимости от вовлеченного гена. Разнообразие клинических проявлений ВДИ обусловлено не только большим числом причинно-значимых генов, но и различными вариантами изменения функций белка, возникающих при мутациях в одном и том же гене [8]. Например, варианты гена WAS, вызывающие потерю функции (англ. loss of function, LOF) белка приводят к развитию синдрома Вискотта–Олдрича, характеризующегося сочетанием комбинированного иммунодефицита и тромбоцитопении [9]. Активирующие же варианты WAS —WAS GOF (англ. gain of function, GOF) — приводят к развитию тяжелой врожденной нейтропении [10]. Множественные другие молекулярно-генетические феномены, выходящие за рамки менделевских законов наследования, актуальны для ВДИ. Их подробному описанию, а также подходам к генетической диагностике ПИД будет посвящена отдельная наша книга.