Нейроинвазивность известна для многих коронавирусов человека (OC43, 229E, MERS, SARS-CoV-1), и SARS-CoV-2 также проявляет тропность к клеткам центральной и периферической нервной системы.
Многочисленные научные исследования патогенеза коронавирусной инфекции свидетельствуют о том, что вирус SARS-CoV-2 может проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему и поражать оболочки, сосуды, периферические нервы и паренхиму мозга.
Первоначальное распознавание вируса происходит через эпителиальные клетки обонятельных и дыхательных путей инфицированного человека и активирует врожденный иммунитет. Предполагается, что клетки респираторного эпителия высвобождают первый набор цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО) и интерлейкин (ИЛ)-6, которые затем активируют дальнейшее накопление провоспалительных макрофагов и моноцитов в альвеолах. Привлеченные моноциты и макрофаги являются еще одним богатым источником цитокинов и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 с дополнительной армией иммунных клеток.
На фоне тяжелой коронавирусной инфекции у уязвимых людей острая тяжелая воспалительная реакция на респираторный дистресс, вызванный COVID-19, приводит к снижению уровня циркулирующих лимфоцитов, вторичному гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, сдвигу иммунной защиты в сторону естественного киллера (NK) и циркулирующих макрофагов (синдром активации макрофагов), а также повышению количества нейтрофилов. Ранним и важным медиатором этого процесса является значительное повышение провоспалительных цитокинов, которые поддерживают различные процессы при цереброваскулярной ишемии.
Рецептор [ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ2)], с которым связывается белок спайка (S) SARS-CoV-2, широко экспрессируется на эндотелиальных клетках сосудов головного мозга. S может в той или иной степени напрямую повреждать целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Кроме того, S может вызывать воспалительную реакцию эндотелиальных клеток в микроциркуляторном русле, которая изменяет функцию ГЭБ. Еще одна возможность пересечь ГЭБ — транссинаптический перенос посредством каналов зрительного и обонятельного нервов и эндотелиальных клеток сосудов. Также существуют данные, что SARS-CoV-2 может использовать клетки иммунной системы (макрофаги) для проникновения через ГЭБ, так называемый механизм «троянского коня».
Быстрая репликация вируса, прямое повреждение клеток, массивный синдром системного воспаления, включая «цитокиновый шторм», гиперкоагуляционное состояние, специфическое поражение митохондрий являются вероятными причинами острых симптомов COVID-19 и могут объяснять долгосрочные последствия инфекции SARS-CoV-2, в том числе в отношении всех отделов нервной системы.
Патогенное действие вируса на нервную систему можно условно сгруппировать в следующие блоки: «нарушение обмена нейротрансмиттеров, острое и хроническое воспаление, гипоксия/ишемия, нейродегенерация».
Проявления COVID-19 могут быть связаны с нарушением холинергической нейротрансмиссии, связанной с регуляцией нейровоспаления. Данная гипотеза основана на том факте, что некоторые из симптомов и клинических признаков COVID-19 (прежде всего, «цитокиновый шторм») можно объяснить дисфункцией холинергических противовоспалительных сигнальных путей. Например, никотиновый рецептор ацетилхолина α7 потенциально вовлечен в модулирование секреции провоспалительных цитокинов (и, следовательно, в подавление «цитокинового шторма»). Повышенный фон воспаления наряду с возможностью проникновения вирионов SARS-CoV-2 через ГЭБ способствует повреждению дыхательного центра в стволе головного мозга, что усугубляет гипоксию пациентов с COVID-19. Гипоксия стимулирует дальнейшее повреждение нервной ткани и разрушение ГЭБ, что приводит к формированию порочного круга «вирусная пневмония–гипоксия мозга–повреждение дыхательного центра–усиление гипоксии» и объясняет частую встречаемость неврологических нарушений у пациентов с тяжелым течением инфекции (рис. 2.1).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 2.1. Патологические изменения нервной системы, ассоциированные с COVID-19
Исследования культур клеток in vitro установили, что глиальные клетки после инфицирования различными коронавирусами увеличивают секрецию провоспалительных цитокинов. Этот гипервоспалительный синдром в центральной нервной системе может вызвать хроническое воспаление и повреждение головного мозга. Особое внимание необходимо уделить нарушению когнитивных функций как клиническому проявлению последствий инсульта, ассоциированного с COVID-19. Имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о том, что пациенты, перенесшие COVID-19-индуцированный инсульт, подвергаются высокому риску последующего развития неврологических заболеваний с нарушением когнитивных функций.
Симптомы длительного COVID-19 включают стойкий «мозговой туман», утомляемость, одышку, беспокойство, депрессивное настроение и двигательную слабость, поражающие подгруппы пациентов молодого, среднего и пожилого возраста, включая значительную часть пациентов, у которых проявлялись только легкие симптомы на стадии инфицирования. Вероятно, такой синдром возникает из-за стойкого воспаления после инфекции COVID-19. Эти осложнения, несомненно, создают серьезные проблемы для нейрореабилитационного сообщества.
Нельзя не упомянуть еще один аспект новой коронавирусной инфекции — психиатрические проблемы у пациентов, тесно связанные с повреждением мозговых структур. Известно, что в случае любой эпидемии, а тем более пандемии, возрастает количество случаев психических расстройств в связи с развитием стрессовых ситуаций, связанных со страхом заражения и смерти, условиями карантина и социальной изоляции. В такой ситуации стресса из нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса у чувствительных к стрессу индивидуумов секретируется стрессзависимый кортикотропный гормон (CRH) и активирует гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось за счет связывания CRH-рецепторов передней части гипофиза, что стимулирует выделение адренокортикотропного гормона. Увеличение в крови адренокортикотропного гормона приводит к подъему концентрации глюкокортикоидов в крови, которые связываются с глюкокортикоидными рецепторами, экспрессирующимися в различных органах, в том числе и в мозге. Гиперактивация эффекторных глюкокортикоидов и глюкокортикоидных рецепторов ведет к экспрессии генов, связанных со стрессом, и вызывает различные варианты поведения.