Урок 11. Лактатдегидрогеназа — многоликая и незаменимая

Раскинулось море широко…
Г. Зубарев

ЛДГ — показатель окислительно-восстановительного потенциала крови, стабилизатор рН, маркер состояния эритроцитарного пула, компонент буферной системы, регулятор метаболических потоков, маркер анаэробного токсикоза и т.д., и т.п.

Сначала цифры. Площадь капилляров печени равна 400 м², в букве «О» может поместиться 100 эритроцитов, в эритроците — 340 000 000 молекул гемоглобина, в клетке печени — 1560 митохондрий (в 1 митохондрии — 20 тыс. дыхательных ансамблей), 2,10¹³ молекул и 40 млрд белков, в крови — 750 г гемоглобина, скорость мозгового кровотока — 750 мл/мин. 90 г глюкозы в сутки расходует мозг, 400 г глюкозы синтезируется в печени, и это количество за сутки дает 53 кг АТФ.

Вы спросите, для чего перечисляется эта цифирь? Поясняем: погружение в микромир показывает, что для обеспечения подобной производительности требуется наличие фермента с макровозможностями, которыми и обладает ЛДГ.

Полный оборот 4 л крови через сердце в покое проходит за 1 мин. Для функционирования организма необходимо «море крови» с характером горной реки, что мы и имеем в виде этой уникальной ткани. Вдумайтесь: 1 г массы человека за 1 ч дает в 10 000 раз больше энергии, чем 1 г Солнца! При этом 1 л пота может снизить температуру на 10 °С. А на коже — 30 тыс. тепловых и 250 тыс. холодовых рецепторов для получения ранних сигналов о сохранении тепла. Все это обеспечивает и стабильный, полифункциональный, до конца не понятный фермент ЛДГ, активность которого не опускается ниже 150 и не повышается выше 650 МЕ/л с манерой поведения физиологического типа, как рН или давление.

Общая активность ЛДГ в покое составляет 250 МЕ/л и складывается из разных изоформ. ЛДГ обнаруживается во всех тканях животных и человека, особенно в сердечной и скелетных мышцах, эритроцитах, печени и почках. На рисунке представлены изоформы ЛДГ: Н-heart, сердце; M-muscle, мышцы. Молекула ЛДГ с молекулярной массой 140 000 представляет собой тетрамер, состоящий из одного или двух типов субъединиц Н и М. Их комбинации образуют 5 изоформ фермента: ЛДГ₁, ЛДГ₂, ЛДГ₃, ЛДГ₄, ЛДГ₅. Изоферменты катализируют одну реакцию, но имеют различное строение (своеобразные биохимические синонимы). Остальные же изоформы менее органоспецифичны, но в определенной мере увязаны с почками, печенью и головным мозгом.

ЛДГ способна катализировать образование как тупикового токсичного лактата, так и вариативного пирувата и фактически выполнять буферную роль по отношению к пулу кетокислот — полифункциональных метаболитов. ЛДГ создает фонд кетокислот для последующего трансаминирования, то есть фермент с большей активностью (активность ЛДГ, напомним, равна 250 МЕ/л) создает широкие метаболические возможности для ферментов с меньшей активностью и более узкой специфичностью (АСТ — 30 и АЛТ — 20 МЕ/л).

Жесткий интервальный уровень активности фермента в крови необходим для создания оптимальной интенсивности и направленности потока важнейших метаболитов в зависимости от складывающихся физиологических условий. Реакция превращения пировиноградной кислоты в молочную с участием ЛДГ₅ называется пируватгидрогенезированием, а сам фермент (ЛДГ₅) в этом случае именуется «пируват-гидрогеназа».

Обратный процесс катализируется тем же ферментом, но теперь его «официальное» название — лактатдегидрогеназа. С точки зрения ортодоксального химика данный термин неверен, но принят. Оба взаимообратных процесса равновесны и представляют собой единую саморегулирующуюся систему, поддерживающую конкретные процентные соотношения каждого компонента. Но меняется субстрат, и равновесие поддерживается «в другую сторону», «в пользу» продукта реакции.

Фактически это система саморегуляции в крови важнейших потоков. В сердце же организму нельзя допустить образования молочной кислоты, иначе произойдет contractura — остановка сердца. Зато в скелетных мышцах это вполне допустимо. Ведь там молочная кислота, образуясь в анаэробных условиях при физической нагрузке, затем постепенно поступает в печень (в цикл Кори), т.е. реверсивно превращается в глюкозу. На рисунке представлены изоформы ЛДГ: Н-heart, сердце; M-muscle, мышцы.

От молочной кислоты отщепляется два атома водорода, идет превращение молочной кислоты в пировиноградную кислоту с участием ЛДГ₁. Часть пирувата в свою очередь идет по 1-му, 2-му и общему пути катаболизма глюкозы в цикле Кребса, а часть расходуется на образование глюкозы через глюконеогенез. Возможно также превращение пировиноградной кислоты в аланин (а затем — в белки), в глюкозо-аланиновый шунт.

На приведенном примере видно, насколько крепки организменные функциональные взаимосвязи между веществами, соединениями, их превращениями и физиологическими процессами. Все это объединяет организм в живую саморазвивающуюся систему, создает его целостность, формирует единство и содружественный ответ всех компонентов на постоянно меняющиеся условия окружающей среды. Это и есть метаболизм!

В физиологических условиях равновесие реакции, катализируемой ЛДГ, смещено в сторону образования лактата. В крови в норме содержание лактата — 10–20 мг%, что на порядок выше, чем содержание пирувата 0,8–1,2 мг%. Восстановлением пирувата под действием ЛДГ завершается внутренний окислительно-восстановительный цикл гликолиза.

Утомление мышц частично обусловлено развитием ацидоза в мышцах, и при гликолизе из каждой нейтральной молекулы глюкозы образуются две молекулы молочной кислоты. В моче концентрация водородных ионов повышается в 800 раз. Использование искусственной гипергликемии у больных раком легкого с повышением глюкозы до 22–30 ммоль/л сопровождалось изменением соотношения анаэробных и аэробных фракций в пользу аэробных, что можно рассматривать как кратковременную адаптивную реакцию для более интенсивного сгорания избытка глюкозы.