Поиск
Озвучить текст Озвучить книгу
Изменить режим чтения
Изменить размер шрифта
Оглавление
Для озвучивания и цитирования книги перейдите в режим постраничного просмотра.

Глава 2. Патогенез целиакии

Генетические маркеры целиакии

Е.И. Кондратьева, Е.В. Лошкова, Г.Н. Янкина

Несмотря на то что целиакия описана давно, роль генетических факторов и механизмов предрасположенности и/или резистентности к целиакии до настоящего времени окончательно не определена. Такие факторы, как наличие HLA (гетеродимеры DQ2 и DQ8) и глютена в качестве триггера, необходимы, но не достаточны для реализации целиакии. Это утверждение подтверждают ряд работ, показывающих, что целиакия диагностировалась у пациентов без присутствия каких-либо признанных факторов риска [1, 2].

В настоящее время целиакия распространена по всему миру [3, 4]. Общая распространенность целиакии среди населения во многих странах колеблется от 0,5 до 2%, в среднем около 1% [3, 4]. Частота выявляемости целиакии увеличивается. Так, распространенность целиакии в Финляндии повысилась с 1,05 до 1,99% за период с 1978–1980 до 2000–2001 гг., о чем свидетельствуют ретроспективные исследования [5]. Частота целиакии в Америке увеличивается приблизительно в 2 раза за каждые 15 лет, утверждают американские ученые [6]. Считается, что глобальное распространение целиакии происходит параллельно распределению генотипов HLA, чувствительных к целиакии, при условии, что популяция также подвергается воздействию глютена [7].

В 1989 г. молекулярные методы HLA-типирования подтвердили ассоциацию с целиакией DQ2, DQ8 гетеродимеров HLA класса II [1–4]. HLA-антигены тканевой совместимости (cиноним: главный комплекс гистосовместимости) — белки, расположенные на поверхности большинства клеток, которые выполняют роль «индикаторов», это возможность организма распознавать собственные и чужие клетки (бактерии, вирусы, раковые клетки и т.д.) и при необходимости запускать иммунный ответ, обеспечивающий выработку специфических антител. Синтез белков HLA-системы определяется генами главного комплекса гистосовместимости, которые расположены на коротком плече 6-й хромосомы. Выделяют два основных класса генов главного комплекса гистосовместимости: I класс включает гены локусов А, В, С, II класс — D-область (сублокусы DR, DP, DQ). HLA-антигены I класса представлены на поверхности практически всех клеток организма, в то время как HLA-антигены II класса выражены преимущественно на клетках иммунной системы, макрофагах, эпителиальных клетках.

Роль молекул главного комплекса гистосовместимости в патогенезе целиакии обусловлена их участием в процессе презентации антигенов Т-клеткам. Для развития патологического процесса в слизистой оболочке тонкой кишки СОТК в ответ на употребление глютена пептиды глиадина должны быть предварительно экспрессированы на поверхности антигенпрезентирующих клеток с последующей активацией Т-лимфоцитов [8, 9].

При этом именно молекулы HLA-DQ2 и HLA-DQ8 способны образовывать наиболее прочную связь с определенными эпитопами пептидов, поддерживая стойкую иммунопатологическую реакцию. В основе иммуно­логического механизма развития целиакии лежит сенсибилизация глиа­дином, вследствие чего эпителий кишечника становится мишенью для иммунопатологического процесса. В результате иммунопатологического процесса развивается аутоиммунное воспаление в стенке кишечника, что в конечном итоге приводит к атрофии ворсинок кишечника и углублению крипт, так называемая гиперрегенераторная атрофия. Атрофия СОТК при целиакии сопровождается снижением активности ферментов щеточной каймы энтеро­цитов, играющих ключевую роль в процессе переваривания и всасывания многих нутриентов [10].

В патогенезе целиакии участвуют такие гены II класса HLA-системы, как HLA-DR3DQ2, DR5DQ2, DR7DQ2 и DR4DQ8. Изучение процессов связывания пептидов с HLA-молекулами выявило, что молекулы HLA-DQ2 и HLA-DQ8 связывают неодинаковое количество глютеновых пептидов. Установлено, что молекулы HLA-DQ2 связывают больше пептидов глютена, чем HLA-DQ8-молекулы. Именно это различие, как было показано, определяет разный риск развития глютеновой энтеропатии [11].

HLA-DQ2- и DQ8-гены предрасположенности к целиакии

Генетическая основа целиакии и участие в иммунопатогенезе генов HLA-системы и не-HLA-зависимых генов прочно доказаны [12]. Продемонстрирована высокая частота встречаемости целиакии в ­семьях и тесная связь с локусами HLA DQ2 и/или DQ8 [13–15]. HLA-DQ2 представляет собой гетеродимер, кодируемый разными генами DQA1 (á-цепь) и DQB1 (â-цепь). DQA1*0501 и DQB1*0201 составляют DQ2.5, а DQA1*0201 и DQB1*0202 составляют DQ2.2 [8, 16].

Комплекс DQ2.5 + АПК обладает более высокой стабильностью связанных пептидов и более длительным представлением глютена, чем комплекс DQ2.2 + АПК. Такие различия в стабильности связаны с риском развития целиакии. Таким образом, люди с гаплотипом DQ2.5 имеют более высокий риск развития целиакии, чем люди с DQ2 [8]. Гетеродимер DQ2.5 является наиболее важным гетеродимером при целиакии, присутствует примерно у 90% пациентов [3] и может кодироваться либо в цис-, либо в трансконфигурациях гена, обе из которых связаны с целиакией [8, 17].

Распространенность DQ2/DQ8 в общей популяции составляет 30–40%, и лишь около 3% носителей заболевают целиакией [18]. Распространенность DQ2/DQ8 выше у пациентов с целиакией, чем в общей популяции: более 99% пациентов с целиакией являются носителями DQ2 (≥90%) и/или DQ8 (5%) [3]. Хотя наличие генотипов DQ2/DQ8 важно для развития заболевания, одного этого недостаточно, и в дополнение к факторам окружающей среды должны быть задействованы и другие гены в локусах, не относящихся к HLA. На DQ2/DQ8 приходится 35% генетической предрасположенности к развитию целиакии, а на гены, не относящиеся к HLA, приходится около 65% генетической предрасположенности к данному заболеванию [18].

Для продолжения работы требуется Registration
На предыдущую страницу

Предыдущая страница

Следующая страница

На следующую страницу
Глава 2. Патогенез целиакии
На предыдущую главу Предыдущая глава
оглавление
Следующая глава На следующую главу

Table of contents

Данный блок поддерживает скрол*