Поиск
Озвучить текст Озвучить книгу
Изменить режим чтения
Изменить размер шрифта
Оглавление
Для озвучивания и цитирования книги перейдите в режим постраничного просмотра.

Глава 5. Фармакогенетика болезней зависимости

А.О. Кибитов

Фармакогенетика изучает генетическое влияние на индивидуальные эффекты фармакологических средств [1]. Привлекательным моментом фармакогенетического анализа является возможность индивидуализированной терапии на основе генетического тестирования: от назначения препарата без предварительного подбора и оптимальной дозировки с начала лечения до выбора наиболее подходящей лекарственной формы и способа доставки. Само генетическое тестирование активно внедряется в клиническую практику, стремительно дешевеет и становится рутинным методом лабораторной диагностики [2].

Феномен генетического полиморфизма — существование в популяции различных вариантов структуры генов, обеспечивает генетическое разнообразие вида и индивидуальность каждого человека, а также является генетической основой как подверженности мультифакториальным полигенным заболеваниям (болезням предрасположения), так и разнообразия вариантов ответа на фармакологические препараты, в том числе ЛС и ПАВ.

Основная парадигма фармакогенетического анализа — концепция «ответа на препарат» с выделением «отвечающих» индивидуумов (респондеры, препарат эффективен) и «не отвечающих» (нон-респондеры, препарат неэффективен), хотя часто возможны смысловые противоречия (например, при анализе побочных эффектов и переносимости). Возможно также выделение специфических групп индивидуумов: с выраженными побочными эффектами или с аверсивной реакцией.

Важнейшими проблемами фармакогенетического подхода являются сложность комплексного анализа генетических и клинических переменных, что диктует необходимость максимально строгого доказательного дизайна таких исследований [3], и акцент на фармакокинетику: 90% исследований изучают генетический контроль систем биотрансформации препаратов (генетика фармакокинетики), и только 10% посвящены генетическому контролю мишеней препарата (генетика фармакодинамики).

Анализ генотипа как набора генов и их полиморфных вариантов — вероятных «виновников» различий в эффектах препаратов у разных больных проводят на основании теоретических и экспериментальных данных о роли той либо иной биохимической системы

в биотрансформации препарата и/или в терапевтическом эффекте. Уровень специ­фичности невысок с учетом того, что большинство ксенобиотиков трансформируются одними и теми же системами, а знания о «мишенях» препарата часто условны или опираются только на информацию производителя.

Анализ фенотипа как вариантов ответа пациента на препарат, обусловленного генетическими факторами, проводят на основании экспериментальных и клинических данных, в том числе инструментальной и лабораторной диагностики, часто неполных и фрагментарных, особенно в части влияния дозы, способа доставки, выраженности побочных эффектов. Неадекватная оценка эффекта препарата может сама по себе порождать ошибки, в том числе систематические. Чем больше возможностей количественной оценки валидных объективных показателей, тем выше качество и надежность влияния генотипа на эффект препарата. При обнаружении влияния генотипа на эффект препарата в одной из форм необходимо изучение других форм, доз, различных схем курсовых приемов, депо или имплантатов той же субстанции, что требует новых исследований по доказательным протоколам.

Результат стандартного фармакогенетического исследования — утверждение, что носители тех или иных вариантов (полиморфных аллелей и генотипов) тех или иных генов являются с определенной вероятностью респондерами либо нон-респондерами в отношении препарата. Сравнительная простота анализа генетического влияния на фармакокинетику позволяет подразделять пациентов как разных «метаболайзеров» (быстрые, сверхбыстрые, медленные, сверхмедленные) и проводить анализ соотношения «доза–эффект» с учетом курсовых схем. При анализе генетического контроля фармакодинамики говорят о том, что эффективность препарата зависит от генотипа «мишени» — с определенной вероятностью препарат более эффективен у носителей конкретного генотипа.

Важными факторами, которые часто игнорируются, являются этническая принадлежность, пол и возраст пациентов, сопутствующие заболевания, сочетанный прием других препаратов, толерантность. Рассмотрим эти факторы с учетом их влияния при анализе данных фармакогенетического подхода к наркологическим заболеваниям.

Геномы и распределение частот полиморфизмов различны в разных этнических группах. Стандартный протокол клинических испытаний препарата часто не предусматривает этнической однородности когорт, а сравнительные исследования сложных микс-популяций с однородными популяциями дают противоречивые результаты. Этнический фактор важен и в исследованиях болезней зависимости от ПАВ: существуют межпопуляционные различия в употреблении ПАВ (пример — запрет алкоголя в мусульманских странах), многие генетические маркеры, найденные в одной популяции, оказываются неактуальными в другой популяции, а тем более в больших полиэтнических микс-популяциях (США, Россия) [4].

Геномы, распределение частот полиморфизмов и их «эффекты» различны у мужчин и женщин. Клинические испытания, как правило, проводят на смешанных выборках, и сравнительные исследования «мужских» и «женских» выборок, а также разные гендерные доли в смешанных выборках дают противоречивые результаты. В наркологии эта проблема приобретает дополнительный смысл: имеются доказательства межполовых различий в эффектах ПАВ и клинических проявлениях заболевания, в том числе обусловленных генетически [5].

Для продолжения работы требуется Registration
На предыдущую страницу

Предыдущая страница

Следующая страница

На следующую страницу
Глава 5. Фармакогенетика болезней зависимости
На предыдущую главу Предыдущая глава
оглавление
Следующая глава На следующую главу

Table of contents

Данный блок поддерживает скрол*