Рациональный выбор эмпирического режима антимикробной терапии невозможен без современных знаний об этиологической структуре инфекций и антибиотикорезистентности возбудителей, которые могут различаться в конкретных клинических ситуациях. Устойчивость к антибиотикам — это всемирная проблема, хотя наблюдаются различия на географическом уровне и на уровне медицинских учреждений. Это явление также затрагивает детей, получающих противоопухолевую химиотерапию или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток [3]. Такие пациенты подвергаются риску получения неадекватной начальной эмпирической терапии ФН с повышенной вероятностью осложненного клинического течения. Знание эпидемиологии антибиотикорезистентных бактериальных инфекций и их последствий у детей с онкологическими заболеваниями и пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток является обязательным для определения наилучших стратегий лечения [2].
С 2005–2006 гг. в России определяется четкая тенденция превалирования среди возбудителей нозокомиальных инфекций грамотрицательной флоры у пациентов как взрослого, так и детского возраста. Ведущими патогенами являются энтеробактерии, на долю которых приходится около 47%, а среди них наиболее часто встречаются Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli, 3-й по частоте выявляемости — P. aeruginosa. В период 2019–2021 гг. золотистый стафилококк занял 4-е место, на его долю приходилось не более 7,5%. Также в топ-10 ведущих нозокомиальных патогенов входят A. baumannii, Enterococcus faecalis и E. faecium, Stenotrophomonas maltophilia, Enterobacter cloacae и Serratia marcescens (рис. 1) (https://amrmap.ru/).
K. pneumoniae становится все более и более устойчивой к антимикробным препаратам. Большую озабоченность вызывает устойчивость к карбапенемам. Центры по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control) определяют карбапенемрезистентные Enterobacterales как представителей отряда Enterobacterales, устойчивых как минимум к одному карбапенему или продуцирующих ферменты карбапенемазы [4]. Механизмы устойчивости Enterobacterales к карбапенемам можно разделить на две большие группы: связанные и не связанные с продукцией карбапенемаз.
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Ведущие нозокомиальные патогены у пациентов детского возраста (0–18 лет) в России в 2019–2021 гг.
Резистентность к карбапенемам у K. pneumoniae в основном обусловлена наличием гена карбапенемазы (bla KPC), гена Нью-Дели металло-β-лактамазы (bla NDM) и гена оксациллиназы-48 (bla OXA-48). Эти ферменты обычно кодируются мобильными элементами дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) с высокой способностью к распространению [5]. По данным многоцентровых исследований, проводимых НИИАХ/МАКМАХНИИАХ — Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии.
МАКМАХ — Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии., не только увеличилось количество штаммов K. рneumoniae, продуцирующих карбапенемазы, но и значительно расширилась палитра выявляемых карбапенемаз. Так, если в 2015–2016 гг. в России были выявлены только два типа карбапенемаз — OXA-48 и NDM, с преимущественным преобладанием OXA-48, что составило 86,75 и 13,25% соответственно (рис. 2), то в 2019–2021 гг. на долю OXA-48 пришлось только 49,33%, увеличилась доля NDM до 20,67%, появилась КРС — 1,33% и ассоциации карбапенемаз — NDM + OXA-48 и КРС + OXA-48 — 23,33 и 5,33% соответственно (рис. 3) (https://amrmap.ru/) [6].
&hide_Cookie=yes)
Резистентность к карбапенемам у Enterobacterales, не связанная с продукцией карбапенемаз, обычно вызывается продукцией β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и/или β-лактамаз AmpC (AmpC) в сочетании со сниженной экспрессией поринов (например, мутация Ompk35, мутация Ompk36 и т.д.) [7] или гиперэкспрессией эффлюксных насосов (например, эффлюксный насос AcrAB-TolC) [8].
Устойчивая к карбапенемам K. pneumoniae в настоящее время стала серьезной угрозой для здравоохранения во всем мире из-за высокой смертности и медицинского бремени [9].
В лечении инфекций, вызванных карбапенемрезистентными энтеробактериями, продуцирующими сериновые карбапенемазы, такие как OXA-48, KPC и другие, препаратом выбора в современных условиях является цефтазидим + [авибактам].
Цефтазидим + [авибактам] представляет собой комбинацию парентерального цефалоспорина III поколения — цефтазидима, обладающего антисинегнойной активностью, и нового ингибитора β-лактамаз — авибактама. С 2021 г. препарат разрешен в России для применения у детей от 3 мес и старше по показаниям при осложненной интраабдоминальной инфекции (оИАИ) в комбинации с метронидазолом, осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, госпитальной (в том числе вентилятор-ассоциированной) пневмонии, а также при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.
Цефтазидим + [авибактам] не обладает активностью в отношении энтеробактерий и P. aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазы (MβЛ) — VIM, NDM, IMP и других, не имеет активности в отношении анаэробов, грамположительной флоры, Acinetobacter spp. и требует комбинации в случае необходимости с препаратами, активными в отношении этих патогенов.
Так, при продукции энтеробактериями металло-β-лактамаз цефтазидим + [авибактам] рекомендуется комбинировать с азтреонамом [10]. Азтреонам обладает активностью в отношении MβЛ. В то же время он подвергается гидролизу сериновыми β-лактамазами, такими как БЛРС, AmpC, KPC и OXA-48 карбапенемазами, что вызывает беспокойство, поскольку плазмиды, содержащие гены MβЛ, обычно также содержат гены, кодирующие некоторые из этих β-лактамаз [11]. Авибактам является ингибитором β-лактамаз, который не гидролизуется БЛРС, AmpC, KPC или OXA-48 и, следовательно, преодолевает недостатки азтреонама. Цефтазидим + [авибактам] в данном случае защищает азтреонам от разрушения и дает возможность ему проявить свою активность.