Таргетная и иммунотерапия НМРЛ не стоят на месте, и каждый год в клинические рекомендации входят все новые препараты и методики лечения НМРЛ. Постоянный поиск драйверных мутаций в аденокарциноме легкого и перспективных ингибиторов дает все больше шансов больным на продолжительную жизнь. Все более значимым при аденокарциноме легкого становится проведение полногеномного секвенирования, что позволяет выявлять редкие, но от этого не менее значимые активирующие мутации, ведь за каждой такой мутацией стоит жизнь больного. Хотелось бы остановиться на наиболее значимых препаратах, входящих в данное время в клиническую практику.
Соторасиб℘ — ингибитор KRAS.
Активирующие мутации в гене KRAS выявляются в 25–30% неплоскоклеточного НМРЛ, что является наиболее распространенным генетическим нарушением в геноме НМРЛ [1–3]. Среди мутаций в гене KRAS наиболее распространенной является мутация G12C, при которой глицин заменяется на цистеин в 12-м кодоне, что выявляется приблизительно в 13% случаев аденокарцином легкого [1].
Белок KRAS представляет собой гуанозинтрифосфатазу и является компонентом многих путей внутриклеточной передачи сигнала. В активном состоянии KRAS связывает гуанозинтрифосфат и превращает его в гуанидиндифосфат. Мутация G12C в гене KRAS приводит к возникновению активной формы KRAS и повышению концентрации связанного с гуанозинтрифосфатом KRAS, что, в свою очередь, приводит к активации онкогенных путей передачи сигнала и неконтролируемому опухолевому росту [4].
Соторасиб℘ представляет собой ковалентный и селективный ингибитор KRASG12C. Соторасиб℘ продемонстрировал противоопухолевую активность в исследовании I фазы у больных с солидными опухолями при наличии мутации KRASG12C, наиболее выраженная эффективность отмечена в группе больных НМРЛ [5].
В исследовании II фазы, в которое включались больные аденокарциномой легкого с наличием мутации KRAS G12с и ранее получившие стандартное лечение, назначение соторасиба℘ в дозе 960 мг 1 раз в день внутрь подтвердило его эффективность [6]. Среди 126 включенных пациентов 81% ранее получили платиносодержащую ХТ в комбинации с PD-1 или PD-L1 ингибиторами. ОЭ был отмечен у 37,1% (46 больных), в том числе у 3,2% (4 больных) — полный эффект. Медиана длительности эффекта составила 11,1 мес. Контроль роста опухоли достигнут у 80,6% (100 больных). МВБП составила 6,8 мес, а МОВ — 12,5 мес. Эффект достигался независимо от величины PD-L1, экспрессии и наличия комутаций в генах STK11, KEAP1 или TP53. Наиболее частыми осложнениями были диарея (50,8%), тошнота (31%), слабость (25,4%), артралгия (21,4%), повышение уровня аспартатаминотрансаминазы (АСТ) (21,4%) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (20,6%).
На основании этого исследования соторасиб℘ прошел ускоренную регистрацию FDA в США 28 мая 2021 г. в качестве 2-й линии терапии больных аденокарциномой легкого с мутацией KRAS G12C.
Адаграсиб℘ — ингибитор KRAS.
Как и соторасиб℘, адаграсиб℘ является селективным ковалентным ингибитором KRASG12C. Однако у адаграсиба℘ есть ряд фармакологических преимуществ: период полувыведения адаграсиба℘ — 23 ч (у соторасиба℘ — 5) и хорошая способность адаграсиба℘ проникать через гематоэнцефалический барьер. Эффективность адаграсиба℘ у больных распространенным НМРЛ с мутацией KRAS G12C и ранее получивших платиносодержащую ХТ и иммунотерапию, была оценена в исследовании II фазы NCT03785249, куда на момент проведения анализа (15.10.2021 г.) были включены 116 пациентов [7]. ОЭ составил 42,9%, медиана длительности эффекта — 8,5 мес, медиана времени без прогрессирования — 6,5 мес, МОВ — 12,6 мес. Среди 33 больных с метастазами в головном мозге ОЭ в головном мозге составил 33,3%.
Наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (70,7%), тошнота (69,8%), слабость (59,5%), рвота (56,9%), анемия (36,2%), одышка (35,3%), повышение креатинина (34,5%) и снижение аппетита (31,9%).
Полученные результаты сопоставимы с эффективностью соторасиба℘, что, вероятно, также приведет к ускоренной регистрации препарата адаграсиб℘ FDA для применения у больных распространенным НМРЛ с мутацией KRAS G12C.
Мобосертиниб℘ — ингибитор тирозинкиназы EGFR при инсерциях в экзоне 20 гена EGFR.
Инсерции в экзоне 20 гена EGFR — это третья по частоте активирующая мутация в гене EGFR (после делеций в экзоне 19 и мутации L858R в экзоне 21, которые в сумме составляют 85% случаев), частота составляет 9–12%, а среди всех аденокарцином легкого — 2–3% [8, 9].
Длительное время не удавалось подобрать эффективный ингибитор при инсерциях в экзоне 20 гена EGFR, поскольку стандартные ингибиторы тирозинкиназы EGFR были неэффективны и единственным вариантом лечения таких больных была ХТ. Наконец, в 2021 г. в исследовании NCT02716116 получены позитивные данные. Изучали препарат мобосертиниб℘ у больных НМРЛ с инсерциями в экзоне 20 гена EGFR с прогрессированием болезни после 1-й линии платиносодержащей химиотерапии [10]. Это нерандомизированное мультикогортное исследование включало 114 пациентов. ОЭ составил 28%, медиана длительности эффекта — 17,5 мес. Наиболее частыми побочными эффектами были диарея (93%), сыпь (45%), паронихии (39%), анорексия (32%), сухость кожи (31%), тошнота (30%), стоматит (27%), рвота (26%). 15.09.2021 г. мобосертиниб℘ прошел ускоренную регистрацию FDA в США. При этом для более точного и полноценного выявления инсерций в экзоне 20 гена EGFR рекомендуется проводить NGS, а не ПЦР.