ВОЗ объявила приоритетной целью ликвидацию туберкулеза на планете к 2035 г., которая не может быть достигнута без интенсивных исследований и инноваций. Одни из важнейших задач для достижения поставленной цели — разработка новых противотуберкулезных препаратов и создание новых режимов терапии туберкулеза.
Современные схемы химиотерапии, на проведение которых требуется от 6 до 24 мес, являются длительными и сложными в применении, а также нередко могут быть высокотоксичными. Кроме того, препараты для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза несовместимы с некоторыми распространенными препаратами, используемыми для сопутствующих заболеваний у больных туберкулезом. В связи с этим чрезвычайно срочно требуются разработка и внедрение более коротких и упрощенных схем приема противотуберкулезных препаратов.
Все вышеперечисленное стало стимулом для создания в 2000 г. партнерства «Остановить туберкулез» Глобального альянса (TB Alliance) для развития новых лекарственных средств. TB Alliance — это некоммерческая организация, которая аккумулирует средства для стимулирования разработок новых противотуберкулезных лекарственных препаратов. Организация создала и управляет портфелем потенциальных противотуберкулезных препаратов. Альянс работает над инициативами по сокращению времени разработки новых режимов химиотерапии. Новые режимы являются обещающими как в лечении чувствительного, так и МЛУ/ШЛУ-ТБ.
Введение новых схем лечения с более короткой продолжительностью, в идеале продолжительностью 2–3 мес и включающих три или четыре новых препарата, могло бы изменить правила игры в борьбе как с чувствительным к лекарствам, так и с резистентным к лекарственным препаратам туберкулезом. Такой режим мог бы улучшить приверженность лечению, остановить распространение лекарственно-устойчивого туберкулеза, обеспечить значительную экономию средств. Более эффективное лечение латентного туберкулеза — это долгосрочная задача, но успех в которой также окажет значительное влияние на эпидемию туберкулеза.
В сентябре 2022 г. на испытании находятся 26 препаратов для лечения туберкулеза. Они включают как новые химические соединения, так и перепрофилированные препараты для лечения лекарственно-чувствительного и резистентного туберкулеза, лекарственные вещества и режимы для профилактики развития туберкулеза у людей, контактировавших с больными туберкулезом с МЛУ МБТ, в том числе среди детей и ВИЧ-инфицированных. Интенсивно изучаются различные комбинированные схемы, а также адъювантная терапия.
Данная глава служит ознакомлением читателей с новейшими направлениями в разработке новых средств для лечения туберкулеза.
На рис. 8.1 (сайт https://www.newtbdrugs.org/) представлены основные направления исследований в отношении новых препаратов, режимов и схем для лечения туберкулеза.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 8.1. Новые противотуберкулезные препараты, находящиеся в разработке в 2022 г. (с сайта https://www.newtbdrugs.org/)
До начала обсуждения новых тенденций в разработке противотуберкулезных препаратов следует ознакомиться с самой тактикой их разработки. Клиническое испытание любого лекарственного вещества включает четыре фазы, которые оценивают потенциальную возможность применения данного вещества, его безопасность и эффективность.
I фаза испытания (доклиническая стадия) посвящена оценке безопасности лекарственного средства. Как правило, она проводится на здоровых добровольцах, и ее цель состоит в том, чтобы определить фармакокинетические и фармакодинамические параметры, наиболее частые и серьезные побочные эффекты препарата. На данной фазе определяется сама возможность дальнейшей разработки или прекращения исследований.
В настоящее время на доклинической стадии исследования находятся семь препаратов с потенциальной противотуберкулезной активностью.
FNDR-20081 является новым, первым в своем классе противотуберкулезным преклиническим кандидатом против реплицирующихся и нереплицирующихся чувствительных и резистентных МБТ. Исследования комбинации FNDR-20081 с препаратами первой и второй линии in vitro не выявили антагонизма, что позволяет предположить его совместимость для разработки новых комбинированных схем. В экспериментах на мышах данное соединение не продемонстрировало токсичности.
Кандидатным является ингаляционный пептидный препарат NF1001/PM181108 с отличной активностью in vitro и in vivo в экспериментальной модели туберкулезной инфекции у мышей и морских свинок. Механизм его действия основан на ингибировании связанной с рибосомой активности GTPазы, фермента, блокирующего трансляцию белка. Его применение снизило бактериальную нагрузку в легочной ткани мышей, инфицированной лекарственно-устойчивыми МБТ, до уровня ниже 1 log за 1 мес в комбинации с амикацином, моксифлоксацином, этамбутолом и пиразинамидом по сравнению с 3 мес, необходимыми для этой комбинации без пептидного антибиотика. Таким образом, этот пептид обладает значительным потенциалом для лечения МЛУ-ТБ, сокращения продолжительности терапии.
Санфетринем℘ (Sanfetrinem cilexetil), GV-104326 — перепрофилированный пероральный β-лактам с внутриклеточной активностью. β-лактамы обладают исключительными показателями клинической безопасности. Десятилетиями применявшиеся для лечения бактериальных инфекций, они считались неэффективными против МБТ, однако недавно была продемонстрирована клиническая эффективность меропенема. Несмотря на перспективность, меропенем можно вводить только внутривенно, что непрактично и экономически затратно. Санфетринем℘ был идентифицирован при скрининге около 2000 β-лактамов как наиболее активный против внутриклеточно расположенных МБТ с бактерицидным эффектом действия. Препарат демонстрирует более высокую по сравнению с меропенемом активность и более узкий спектр терапевтической активности (МИК90 — 1–4 мкг/мл), чем существенно превосходит меропенем, имеющий МИК90 2–64 мкг/мл, и не требует совместного применения с амоксициллином + клавулановой кислотой.