6.1. Антибиотики
Альфа Нормикс® (компания «Альфасигма», Италия). Согласно Клиническим рекомендациям НСОИМ и РГА, невсасывающийся антибиотик рифаксимин-α является наиболее изученным препаратом для лечения СИБР. К его преимуществам по сравнению с системными антибиотиками относятся низкая всасываемость в ЖКТ (менее 0,4%), низкая частота системных побочных эффектов, а также низкий риск возникновения резистентных к антибиотикам бактериальных штаммов [1]. Систематический обзор и метаанализ 32 исследований рифаксимина-α при СИБР, проведенный L.Gatta и соавт. (2017), показал эффективность данного препарата у 72,9% пациентов (95% ДИ 65,5–79,8). С учетом того, что в метаанализ включались исследования с широким диапазоном дозы (600–1600 мг в сутки) и продолжительностью лечения (5–28 дней), авторами продемонстрирован дозозависимый эффект рифаксимина-α на успех эрадикации СИБР. Следует отметить при этом, что в большинстве исследований доза составляла 400 мг 3 раза в день на протяжении 7–14 дней [2].
В исследовании Zhu и соавт. (2012) продемонстрировано, что в животной модели фиброза печени, вызванного перевязкой желчных протоков, введение рифаксимина-α приводит к менее выраженному фиброзу, ангиогенезу и портальной гипертензии, и что путь Toll-подобного рецептора 4 участвует в индуцированном рифаксимином-α ослаблении фиброза печени и ангиогенеза. Кроме того, число аэробных и анаэробных бактерий в кале, которое увеличилось после перевязки желчных протоков, было значительно ниже у животных, получавших рифаксимин-α [3]. Fiorucci и соавт. показали, что присутствие бактериальной флоры в толстой кишке играет важную роль в активации воспаления толстой кишки в модели колита с 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой. Введение рифаксимина-α уменьшает развитие колита, предотвращая бактериальную транслокацию, и оказывает иммуномодулирующее действие, сокращая бактериальную нагрузку в толстой кишке. Следовательно, рифаксимин-α предотвращает бактериальную транслокацию из кишечника [4].
Положительное действие рифаксимина-α при кишечных инфекциях объясняется, в том числе, воздействием препарата на физиологию эпителиальных клеток, что приводит к изменению инфицирующей способности кишечных патогенов и снижению исходного воспаления. В исследовании Brown и соавт. предварительная обработка рифаксимином-α энтероагрегативной E. coli приводила к снижению бактериальной адгезии к эпителиальным клеткам [НЕр-2 (гортань)] без влияния на их жизнеспособность. Этот механизм, по всей видимости, может включать прямые рифаксимин-опосредованные изменения клеток НЕр-2, которые, в свою очередь, влияют на бактериальную адгезию как прямо, так и косвенно. Оценка зависимости указанных эффектов от времени и концентрации позволила предположить, что опосредованный рифаксимином-α процесс изменяет клеточные параметры, важные для прикрепления энтероагрегативной E. coli [5]. Полученные данные свидетельствуют о том, что рифаксимин-α обеспечивает цитозащиту от бактериальной колонизации и инфекции.
Несмотря на свои антибактериальные свойства, рифаксимин-α оказывает минимальное отрицательное воздействие на кишечный микробиоценоз. Более того, экспериментально доказан эубиотический эффект данного антибиотика. В ряде работ показано, что рифаксимин-α стимулирует рост полезных видов бактерий, лактобацилл и бифидобактерий, а также влияет на состав бактериальных метаболитов в кишечнике [6–8]. Например, у пациентов с печеночной энцефалопатией рифаксимин-α снижал эндотоксемию, уровни вторичных желчных кислот и вредных метаболитов, ассоциированных с Bacteroidaceae, Enterobacteriaceae, Porphyromonadaceae, при этом отмечались умеренные изменения в составе фекальной микробиоты [9–11]. На животных моделях, имитирующих ВЗК, показан рост количества лактобацилл и значимое снижение содержания Clostridiaceae, Erysipelothrichaceae и Peptostreptococcaceae на фоне применения рифаксимина-α [12]. Также Maccaferri S. и соавт. (2010) в непрерывной культуре кишечной модели, колонизированной фекальной микробиотой пациентов, страдающих болезнью Крона, продемонстрировали, что рифаксимин-α не влияет на разнообразие микробиоты кишечника, но способствует увеличению количества облигатных микроорганизмов, таких как Bifidobacterium, Atopobium и Faecalibacterium prausnitzii. Соответственно и метаболитный профиль изменялся за счет увеличения содержания КЖК, пропанола, деканола, неанона и ароматических органических соединений и снижения содержания этанола, метанола и глутамата [8]. Между тем, другие исследователи не наблюдали существенных изменений в микробиоте до и после лечения рифаксимином-α [9, 13], а значит, требуются дальнейшие исследования свойств препарата, модулирующих кишечную микробиоту. Интересен и тот факт, что в клинических исследованиях диареи путешественников рифаксимин-α показал низкий уровень эрадикации патогена в образцах кала при сокращении симптомов кишечной инфекции. Такая клиническая эффективность может объясняться изменением факторов вирулентности кишечных бактериальных патогенов без их уничтожения, которое наблюдается при субтерапевтических дозах препарата. Субингибирующие концентрации рифаксимина-α фактически изменяли вирулентность энтеротоксигенной E. coli и энтероагрегативной E. coli, а также Shigella sonnei. Экспрессия факторов вирулентности энтеротоксигенной E. coli, включая термостабильные и термолабильные энтеротоксины и факторы поверхностной адгезии в кишечнике, снижалась при воздействии субингибирующих концентраций рифаксимина-α [14].