Синдром поликистозных яичников (СПЯ) является распространенной эндокринной патологией и затрагивает 5–10% женщин репродуктивного возраста (Solomon C.G., 2016). Сегодня различают несколько фенотипов СПЯ. По заключению рабочей группы (ASRM/ESHRE) 2007 г. (Fauser B.C. et al., 2012) были определены четыре таких фенотипа заболевания. При этом есть работы, где выделяют до 16 фенотипов (Bellver J. et al., 2018). Все это свидетельствует о неоднородности данного заболевания. Однако большинство экспертов пришли к консенсусу о том, что преимущественной причиной бесплодия у пациентов с СПЯ является ановуляция, и, соответственно, преодоление бесплодия у этих больных необходимо проводить с использованием методов стимуляции овуляции (Thessaloniki..., 2008; Teede H.J. et al., 2018).
Вместе с тем клинические данные свидетельствуют, что у пациенток с СПЯ при сохраненной овуляторной функции часто наблюдаются потери беременности или осложненное ее течение, что наводит на мысль о существовании иных патогенетических составляющих, формирующих нарушение репродуктивной функции у этих больных. И действительно, накопленные данные позволяют предположить значительную роль эндометриальной дисфункции в этиологии репродуктивных потерь и осложнений беременности, а также повышенного риска развития рака эндометрия у больных СПЯ (Barry J.A. et al., 2014; Palomba S. et al., 2015). В то же время, кроме изменений эндометрия на молекулярном и тканевом уровне, в случае с СПЯ необходимо учитывать значительное влияние метаболических нарушений организма в целом, таких как гиперандрогения, инсулинорезистентность и ожирение.
Вне зависимости от наличия овуляции у пациенток с СПЯ выявляются нарушения экспрессии белков, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла, клеточного транспорта и сигналинга, репарации ДНК, процессов апоптоза и метаболизма в митохондриях, представляющих значимые клеточные процессы, повреждение которых приводит к нарушению рецептивности эндометрия в целом (Rashid N. et al., 2020). Более детально изменения регуляции на уровне межклеточных и молекулярных взаимодействий, а также сигнальных путей можно представить следующими компонентами (Piltonen T.T., 2016):
1) эстрогеновые, прогестероновые и андрогеновые рецепторы и их коактиваторы;
2) маркеры рецептивности/децидуализации эндометрия, такие как HOXA10, αvβ3-интегрин, протеин-1 инсулиноподобного фактора роста (IGFBP-1);
3) инсулиновые рецепторы и факторы роста, транспортеры глюкозы;
4) маркеры воспаления/миграции иммунокомпетентных клеток, такие как ИЛ-6, CCL2 и маточных натуральных киллеров.
Говоря о рецепторах эстрогенов, необходимо отметить, что при СПЯ в эндометрии пациенток отмечается повышенная чувствительность к эстрогенам. Это происходит благодаря повышенному уровню экспрессии ЭРα и его коактиваторов: вспомогательного транскрипционного фактора-2 (TIF-2), амплифицирующего фактора молочной железы 1 (AIB1) у пациентов с СПЯ и ановуляцией по сравнению с данными у женщин без СПЯ. В недавних исследованиях было показано, что экспрессия ЭРα и ЭРβ и связанного с протеином G ЭР-1 снижена в секреторном эндометрии больных СПЯ при сохраненной овуляции по сравнению с контрольной группой (Wang А. et al., 2011). Повышенная чувствительность к эстрогенам также обусловлена повышенным интракринным синтезом молекул с эстрогенной активностью, такими как эстрон (Е1), конвертирующийся в эстрадиол (Е2), или дегидроэпиандростерон (ДГЭА), который переходит в андростендиол. Повышенная активация ЭРα приводит к эндометриальной дисфункции за счет угнетения апоптоза и сочетанного повышения клеточной пролиферации в середине секреторной фазы (Plaza-Parrochia F. et al., 2017). Указанные влияния эстрогенов обусловливают нарушение действия прогестерона в эндометрии пациентов с СПЯ. Сниженная чувствительность эндометрия к биоактивному прогестерону была определена в качестве отдельного патофизиологического понятия — прогестеронорезистентность (Graham J.D., Clarke C.L., 1997). Резистентность к действию прогестерона может быть обусловлена как изменением соотношения изоформ ПР-A и ПР-B в эндометрии, так и изменением распределения их в строме и эпителии (Li T.C. et al., 2014; Hu Н. et al., 2018). У пациенток с СПЯ также наблюдается снижение экспрессии прогестерон-опосредованных генов, которые играют решающую роль в рецептивности эндометрия и имплантации эмбриона. Так, анализ экспрессии более 5000 генов секреторного эндометрия у женщин с СПЯ показал значительное снижение прогестеронрегулирующих генов (митогениндуцируемого гена 6, LIF, GAB1, S100P и клаудина-4) и повышение экспрессии генов клеточной пролиферации (анилина и циклина B1), что обусловливает снижение чувствительности к прогестерону (Savaris R.F. et al., 2011).
Другим важным патогенетическим фактором дисфункции эндометрия можно считать повышенную экспрессию андрогеновых рецепторов, которая наблюдается особенно выраженно у женщин с гиперандрогенией. Даже при сохраненной овуляции у пациенток с СПЯ наблюдается повышенная экспрессия коактиваторов рецепторов андрогенов AIBI, TIF2, p160, а также ассоциированного с рецепторами андрогенов протеина 70 (ARA70). В строме эндометрия, в свою очередь, повышена продукция локальных андрогенов и концентрация их свободных фракций из-за пониженного сывороточного содержания секс-связывающего глобулина (Plaza-Parrochia F. et al., 2017).
Таким образом, в эндометрии пациенток с СПЯ преобладает влияние эстрогенов и андрогенов, в то время как эффекты прогестерона снижены, что приводит к нарушению нормальной цикличной трансформации эндометрия для обеспечения имплантации эмбриона.
У пациенток с СПЯ нарушена экспрессия ряда генов «окна имплантации» (Bellver J. et al., 2011). К ним относятся гены HOX — регуляторы морфогенеза и дифференцировки тканей эмбриона, играющие значительную роль в управлении процессами рецептивности и децидуализации эндометрия. Увеличение экспрессии мРНК HOXA10 и HOXA11 происходит в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия в среднюю и позднюю секреторные фазы, достигая пика во время «окна имплантации». Кроме того, на ранних сроках беременности децидуальная оболочка продолжает экспрессировать высокие уровни мРНК HOXA10 и HOXA11. Исследование биоптатов эндометрия у женщин с СПЯ демонстрирует снижение мРНК HOXA10, что может способствовать уменьшению репродуктивного потенциала у этих женщин (Lu Z. et al., 2008). Также при децидуализации огромное значение имеет сопутствующая продукция дифференцированными стромальными клетками эндометрия белка-1, связывающего ИФР-1, который играет важную роль в имплантации бластоцисты. Помимо этого, стромальными клетками эндометрия экспрессируется ИЛ-6, который участвует в инвазии трофобласта и процессах плацентации (Piltonen Т.Т. et al., 2013). У части женщин с СПЯ, имеющих нарушение децидуализации стромальных фибробластов эндометрия, определяется снижение продукции ИФР-1, и аберрантная продукция ИЛ-6 под воздействием эстрадиола и прогестерона in vitro. Это может приводить к изменению паракринной регуляции в эндометрии с последующим нарушением имплантации и возможному прерыванию беременности (Piltonen Т.Т. et al., 2015).