Глава 25. Гормональная поддержка в посттрансферном периоде

Имплантация у человека происходит в краткосрочный отрезок времени, который называют «окном имплантации», или периодом рецептивности (приблизительно 6–8-й день после пика ЛГ). В нормальных условиях его формирование обеспечивается циклическим действием на эндометрий половых стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона), вызывающих трансформацию эндометрия на тканевом, клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях организации.

В течение второй фазы МЦ под воздействием прогестерона происходят секреторные изменения эндометрия. Это проявляется усилением секреторной активности эпителиальных клеток и накоплением в них гликогена, расширением просвета желез, разрыхлением и отеком стромы, усилением пролиферации клеток стромы, а также децидуализацией фибро­бластов стромы. В функциональном слое в этот период появляются извитые спиральные артерии, происходит увеличение содержания ряда иммунокомпетентных клеток. Секреторная трансформация эндометрия сочетается с изменением экспрессии множества молекул, которые принимают участие в имплантации (молекул клеточной адгезии, факторов роста, цитокинов, хемокинов и др.).

Необходимым условием адекватного действия прогестерона является предшествующее влияние на эндометрий эстрогенов в течение первой фазы МЦ. Важной функцией эстрадиола выступает стимуляция экспрессии в эндометрии ПР (Bulletti C., de Ziegler D., 2005).

Важной для имплантации также является способность прогестерона снижать сократительную активность миометрия и усиливать в нем интенсивность кровообращения. Это обеспечивается его влиянием на локальный синтез оксида азота (NO) и метаболизм простагландинов. Есть данные, что прогестерон активирует NO-cинтазу, меняет экспрессию циклооксигеназы-2, простагландин-дегидрогеназы.

Какова же минимальная достаточная концентрация прогестерона в се­редине лютеиновой фазы МЦ для адекватных изменений эндометрия? Предполагают, что уровень, соответствующий 10 нг/мл (по некоторым оценкам — более 5 нг/мл), близок к этому параметру. Согласно данным ряда исследований, уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы цикла имеет большое значение для определения прогноза эффективности лечения и исхода наступившей беременности (риска невынашивания). Считают, что в циклах стимуляции яичников минимальным пороговым уровнем прогестерона в крови является 80–100 нмоль/л.

Наиболее адекватным отражением морфофункциональных изменений эндо­метрия в клинической практике остается УЗИ с оценкой двух основных характеристик:

• толщины (или величины М-эхо);
• структуры (в зарубежной литературе используется термин «паттерн» эндометрия).

Согласно современным данным, прогностическая ценность (в отношении наступления беременности) толщины эндометрия неабсолютна. Нет также корреляции между гистологическим строением эндометрия и его толщиной. Однако при толщине эндометрия менее 7 мм отмечается снижение частоты наступления клинической беременности в протоколах ЭКО.

Существует предположение, что при «тонком» эндометрии и недоразвитии функционального слоя имплантация происходит в зоне, строение которой отличается более высокой плотностью сосудистого русла, а следовательно, имплантация должна происходить в условиях повышенного содержания кислорода и его активных форм, что может пагубно повлиять на развитие эмбриона и возможность имплантации.

Структура эндометрия может иметь большее по сравнению с толщиной прогностическое значение в плане наступления имплантации. Так, в день введения триггера эндометрий в оптимальном варианте имеет «трехслойный» тип строения (наличие тонкой полоски повышенной эхогенности на границе с миометрием и в центральной зоне М-эхо), а в период ПЭ — «секре­торный» (однородный, повышенной эхогенности) тип строения (рис. 25.1, 25.2).

Рис. 25.1. «Трехслойный» паттерн (изоэхогенный) (стрелки)

Рис. 25.2. «Секреторный» паттерн (гиперэхогенный)

Морфофункциональное состояние эндометрия в циклах стимуляции яичников часто является неадекватным для успешной имплантации и развития эмбриона, имеются нарушения физиологических процессов, характеризующих формирование его рецептивности.

Другой причиной неудач имплантации выступает десинхронизация между восприимчивостью («рецептивностью») эндометрия и «готовностью» бласто­цисты к имплантации. Все эти явления описаны в современной научной литературе.

Почему рецептивные свойства эндометрия в протоколах стимуляции яичников часто нарушены?

В естественном цикле овуляцию, заключительное созревание ооцита и начало формирования желтого тела обеспечивает пик ЛГ, то есть резкое возрастание концентрации этого гормона в крови в середине МЦ. Данный феномен обусловлен механизмом положительной обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и яичниками. При этом пик ЛГ характеризуется в большинстве случаев тремя фазами общей продолжительностью около 48 ч: фазой подъема концентрации ЛГ в крови (около 14 ч), фазой «плато» (около 14 ч) и периодом снижения содержания ЛГ в крови (около 20 ч) (Hoff J.D. et al., 1983). В последующем в физиологических условиях стероидогенную активность желтого тела обеспечивает постоянная пульсирующая секреция гипофизом ЛГ. В некоторых исследованиях пока­зано, что ЛГ вызывает также непосредственное усиление секреции факторов роста и цитокинов, задействованных в имплантации (СЭФР А, FGF-2) (Sugino N. et al., 2000; Licht P. et al., 2001; Wang T.H. et al., 2002), стимулирует синтез рецепторов к ЛГ в эндомет­рии (Tesarik J. et al., 2003).

В циклах стимуляции яичников существует несколько причин, нарушающих ход физиологических процессов в эндометрии.

1. Недостаточность желтых тел, преждевременный лютеолиз. Это событие связано с двумя основными факторами.

Первый фактор — отсутствие физиологического, характерного для нормального МЦ пика ЛГ. Главной причиной подобной ситуации является однократное болюсное введение а-ГнРГ в качестве триггера финального созревания ооцитов. Пик ЛГ при использовании а-ГнРГ отличается от такового в натуральном цикле. Для него характерны в основном только две фазы — период подъема концентрации до максимальной (около 4 ч) и период снижения (около 20 ч) (рис. 25.3).