Гиперплазия эндометрия — это факультативное предраковое состояние, обусловленное комплексом гиперпластических изменений железистого и стромального компонентов эндометрия [290]. В большинстве случаев ГЭ возникает в результате высокого уровня эстрогенов в сочетании с недостаточным уровнем прогестерона [236, 240]. Избыточная эстрогенная стимуляция эндометрия вызывает пролиферативные изменения железистого эпителия, включая ремоделирование и неравномерное распределение желез.
Причины гиперэстрогении могут быть как эндо-, так и экзогенного происхождения. Среди основных особую значимость в формировании гиперпластических процессов и последующей неопластической трансформации имеют нижеперечисленные.
- Возраст и метаболические нарушения: ГЭ часто встречается у женщин в возрасте старше 35 лет с индексом массы тела более 30 [174].
- Метаболический синдром — комплексное нарушение обменных процессов с сочетанием инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2-го типа, дислипидемии и висцерального ожирения. Метаанализ показал, что метаболический синдром тесно связан с повышенным риском РЭ [102]. Женщины с диагнозом РЭ имеют более высокую частоту метаболических аномалий, чем женщины без РЭ [160]. В ретроспективном анализе было показано, что у пациенток с гипергликемией, гиперлипидемией и гипертонией вероятность развития РЭ в 2 раза выше, чем у интактной когорты пациенток [237, 329]. Жировая ткань — важный эндокринный орган, она не только ароматизирует половые стероиды, но и секретирует различные гормоны, включая лептин и липофусцин, хемокины, которые модулируют воспаление и микроокружение опухоли, влияя на ее рост [86]. Чрезмерное накопление жировой ткани у пациенток с ожирением приводит к повышению уровня свободных жирных кислот в системе кровообращения и повышенной экспрессии сывороточных адипокинов (например, лептина, эндолипопротеинов и цитокинов), что в конечном итоге приводит к инсулинорезистентности. В то же время снижение уровня адипонектина в сыворотке крови и усиление хронического воспаления у пациенток с ожирением служат важными факторами, повышающими риск РЭ. Чрезмерное увеличение количества жировой ткани у пациенток с ожирением приводит к жировой дисфункции и воспалению, тем самым повышая уровни провоспалительных факторов [265].
- Ожирение также может повышать риск РЭ, косвенно влияя на уровень эстрогена [284]. Инсулинорезистентность, вызванная ожирением, приводит к гиперинсулинемии, которая может снизить синтез связывающего половые гормоны белка за счет увеличения биодоступности инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), что приводит к повышению уровня эстрогена. Активность ароматазы в жировой ткани увеличивает превращение андростендиона в эстрадиол, что приводит к повышению уровня эстрадиола в сыворотке, связыванию эстрадиола с рецепторами эстрогена, и в конечном итоге может активироваться или подавляться рекрутирование факторов транскрипции и транскрипция генов [86, 243]. Ward и соавт. сообщили, что люди с бариатрическими оперативными вмешательствами в анамнезе и те, кто смог поддерживать нормальную массу тела после операции, смогли снизить риск злокачественного новообразования матки на 71 и 81% соответственно [314].
- Сахарный диабет является прямым и косвенным фактором риска развития РЭ. Прямые механизмы включают активацию ключевых сигнальных путей, таких как PI3K/Akt, Ras/MAPK; взаимодействие сигнальных путей между инсулином, IGF-1 и эстрогеном. Среди косвенных механизмов избыток инсулина приводит к снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны в крови, и повышению уровня эстрогена и андрогена в крови, тем самым способствуя развитию РЭ [130]. Персистирующие высокие уровни глюкозы могут способствовать пролиферации и инвазии клеток РЭ путем регулирования экспрессии рецептора эстрогена α (Er-α)/Glut4 (глюкозный транспортер тип 4 — инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы), который способствует экспрессии VEGF/рецептора VEGF [130]. Модуляции сигнальных путей AMPK/mTOR/S6 (киназа S6) и MAPK также повышают инвазивность клеток РЭ [309]. Эпидемиологические исследования показали, что риск РЭ в 2,12 раза выше у пациенток с диабетом и в 2,45 раза выше у пациенток с избыточной массой тела, чем у здоровых пациенток [322].
- Аномальный липидный обмен, особенно повышенный уровень свободных жирных кислот, также тесно связан с прогрессированием РЭ [192]. Возможные механизмы дислипидемии, связанные с риском РЭ: активация путей жирных кислот и аминогликана, ведущая к продукции активных форм кислорода в митохондриях, окислительному стрессу клеток, или чрезмерное накопление кластеров активных форм кислорода, которые взаимодействуют с внутриклеточными липидами, белками и дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), что приводит к изменению клеточной мембраны и функции ферментов, индукции клеточного повреждения и в конечном итоге к онкогенезу [233]. Кроме того, уровень холестерина в сыворотке повышен у пациенток с ожирением, а холестерин активирует транскрипционную активность клеток РЭ посредством ER-зависимого пути, что способствует пролиферации клеток [124].
- Артериальная гипертензия относится к факторам риска РЭ [39]. Крупное когортное исследование с участием 290 тыс. женщин показало, что риск РЭ увеличивается с повышением уровня артериального давления, особенно систолического [49]. Биологический механизм, с помощью которого гипертония увеличивает риск РЭ, неясен и может быть связан с клеточным старением и ингибированием апоптоза, вызванным хронической гипертензией.
- Ановуляторные циклы — синдром поликистозных яичников, пери- и постменопауза, пролонгированная перименопауза, функциональные опухоли яичников (например, из гранулезных клеток).
- Заместительная гормональная терапия — терапия только эстрогенами или длительная терапия тамоксифеном может привести к ГЭ даже в минимальной дозе и противопоказана женщинам с маткой. Безрецептурные травяные препараты могут содержать большое количество эстрогена, поскольку это гормон эволюционно мало меняющийся, в связи с чем фитоэстрогены идентичны эстрогенам млекопитающих животных и человека.
- Иммуносупрессия (реципиенты почечного трансплантата) и инфекция также могут быть вовлечены в развитие ГЭ.
- Наследственный неполипозный колоректальный рак, или синдром Линча, — женщины с этим заболеванием имеют значительно повышенный риск ГЭ и РЭ [204, 213].