При соблюдении протокола АСИТ является безопасным и высокоэффективным методом терапии многих аллергических заболеваний, приводит к улучшению качества жизни пациента и уменьшению затрат на лечение. Тем не менее в некоторых случаях в ходе АСИТ в ответ на введение аллергена возможен риск возникновения нежелательных побочных проявлений в виде местных или системных реакций, самой тяжелой из которых, как было описано выше, является анафилактический шок. Безопасность АСИТ из-за возможных анафилактических реакций остается проблемой в основном при подкожном способе введения лечебных аллергенов [1]. При таких случаях предпочтение отдается либо безопасному сублингвальному методу АСИТ, либо АСИТ полностью прекращается [2]. Кроме того, в связи с рядом различных факторов (тяжелое течение аллергических заболеваний, индивидуальные особенности пациентов, применяемый метод и протокол АСИТ) возможны неудачи в достижении конечного результата АСИТ. Именно поэтому существует большой интерес к разработке новых лекарств или комбинации методов лечения, которые могли бы облегчить не только течение аллергических заболеваний, но и были бы максимально безопасными, эффективными и удобными в применении.
Одним из возможных направлений повышения эффективности и безопасности АСИТ является ее применение с параллельным введением моноклональных антител (как анти-IgE-, так и анти-IL-4-антител) [3, 4]. Наиболее изученным препаратом этой группы лекарственных средств является омализумаб.
IgE является ключевой мишенью воздействия в терапии аллергических болезней. Основной метод нейтрализации IgE — достижение специфического связывания свободного IgE в сыворотке крови для предотвращения его взаимодействия с рецепторами на клетках-мишенях, что приводит к подавлению ранних или поздних аллерген-индуцированных специфических реакций. Действие омализумаба основано на важной роли IgE в аллергическом воспалении и выражается в снижении уровня циркулирующего пула свободных IgE и подавлении экспрессии FcR1-рецепторов на поверхности базофилов и дендритных клеток.
Омализумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные анти-IgE-антитела, которые содержат 95% человеческого белка и 5% белка мыши в Fab-области, селективно связывающие свободные IgE человека. Снижение уровня свободного IgE и подавление экспрессии FcεRI на тучных клетках и базофилах являются основными механизмами действия омализумаба. Снижая уровень циркулирующего свободного IgE, омализумаб препятствует связыванию IgE с высокоаффинными FcεRI- и с низкоаффинными FcεRI-рецепторами, предотвращая высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов при стимуляции их специфическим аллергеном. Анти-IgE-антитела избирательно распознают и конкурентно связывают IgE, образуя небольшие (<1000 кДа) комплексы, которые элиминируются с помощью ретикулоэндотелиальной системы печени, не вызывая побочных эффектов. Взаимодействие омализумаба со свободно циркулирующими IgE приводит к снижению их уровня в крови на 99%. Омализумаб не взаимодействует с уже фиксированными на мембранах тучных клеток иммуноглобулинами и, следовательно, не способен инициировать активацию тучных клеток или базофилов (в этом случае это могло бы вызвать развитие анафилактической реакции).
Снижение циркулирующих IgE уменьшает плотность высокоаффинных рецепторов FcεRI на поверхности тучных клеток и базофилов, что приводит к снижению их возбудимости и предупреждает высвобождение медиаторов. Вероятно, данный эффект возможен потому, что плотность рецепторов FcεRI регулируется уровнем свободного IgE в сыворотке [5].
Посредством уменьшения экспрессии FcR1 на дендритных клетках омализумаб подавляет процессинг антигена (аллергена) и представление его Т-клеткам, что в свою очередь препятствует дифференцировке их в Th2-клетки, подавляет активацию Th2-лимфоцитов и приводит к снижению продукции Th2-цитокинов. Кроме того, омализумаб способен вызывать апоптоз эозинофилов. Лечение омализумабом снижает активацию эозинофилов и эозинофильную инфильтрацию. Таким образом, омализумаб может действовать на раннюю и позднюю фазы аллергического ответа [6].
Последние исследования показали высокую эффективность моноклональных анти-IgE-антител при лечении IgE-опосредованных аллергических заболеваний — атопической бронхиальной астмы среднего и тяжелого течения, аллергического ринита и при сочетании этих нозологий. Применяется препарат в зависимости от массы тела пациента и исходной концентрации IgE в сыворотке крови.
Учитывая влияние омализумаба на уровень свободного IgE и экспрессию FcεRI на тучных и дендритных клетках, он может повысить индукцию иммунологической толерантности во время проведения АСИТ и тем самым привести к большей эффективности лечения. Кроме того, по последним данным, сочетание АСИТ с введением анти-IgE-антител может изменить ее профиль безопасности, способствуя снижению риска нежелательных системных реакций.
Первые результаты комбинированного применения АСИТ и омализумаба у пациентов, страдающих сезонным аллергическим ринитом с сенсибилизацией к пыльце деревьев или злаков, были опубликованы в 2002 г. В течение первых 12 нед пациентам проводилась предсезонная АСИТ соответствующими аллергенами, после чего к АСИТ была добавлена терапия омализумабом или плацебо. Этот момент совпадал с началом сезона пыления этиологических аллергенов. Вторая фаза продолжалась в течение 24 нед. Показано, что эффективность терапии комбинации АСИТ плюс омализумаб была статистически значимо выше, чем в группе, получавшей АСИТ плюс плацебо. Однако существенной разницы в числе или выраженности побочных реакций в группах, свидетельствующей о повышении безопасности АСИТ при применении ее на фоне омализумаба, в этом исследовании не наблюдалось [7].
В другом исследовании, проведенном позднее, предварительная терапия омализумабом значительно повысила безопасность «молниеносной» АСИТ у пациентов с аллергическим ринитом, вызванным пыльцой амброзии. У пациентов, получавших дополнительно омализумаб, было получено значительное снижение риска серьезных нежелательных реакций во время фазы набора дозы. Было показано пятикратное снижение риска анафилаксии, связанной с подкожной АСИТ. Кроме того, результаты проведенного исследования также продемонстрировали, что эффективность комбинированного лечения была существенно выше, чем в группах, получавших только АСИТ или только омализумаб, что свидетельствует о кумуляции эффекта двух видов терапии [8].
Тот же результат был получен у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, рандомизированных для лечения омализумабом или плацебо. У пациентов, получавших омализумаб, было значительно меньше системных аллергических реакций на AСИТ, чем у пациентов, получавших плацебо [9].
Протективная роль омализумаба была продемонстрирована у пациентов с высоким риском системных реакций на АСИТ. У детей с тяжелой аллергической бронхиальной астмой предварительное введение омализумаба и дальнейшая подкожная АСИТ способствовали хорошей безопасности и переносимости данного лечения [10].